AI主導の創薬は勢いを増し、重要なマイルストーンを達成し続けています。その中には創薬も含まれます。AIが設計した創薬候補として初めて臨床試験に入ったのは、2020年初頭にExscientia社が報告したものであり、AI創薬における極めて重要な瞬間となりました。それ以来、Insilico Medicine社、Evotec社、Schrödinger社など、複数の企業が第I相試験の開始を発表しています。AIを活用したソリューションにより、臨床開発が加速した候補薬もいくつか存在します。AIベースの創薬に注力する製薬企業については、約160の創薬プログラムに関する情報が公開されており、そのうち15製品が臨床開発段階にあると報告されています。
構造的に新規な分子は有望な新治療薬の源となる可能性が著しく高いため、AIが設計した分子の新規性を測定する方法を検討することが不可欠です。CASは、AIが設計した新薬の革新性をより適切に評価するために、新規分子実体（NME）の構造的新規性に基づいた新しい創薬イノベーション指標を発表しました。
私たちは、この初期段階のAI創薬における新しい測定指標を用いて、ヒト臨床試験に入った最初の3つのAI設計創薬候補の構造的新規性を評価しました。これら3つの分子（DSP-1181、EXS21546、DSP-0038）はすべて第1相試験中であり、Exscientia社のAIプラットフォームを使用して発見されたものです。正確な構造は開示されていませんが、最近の特許出願やExscientia社のIPO目論見書に含まれる詳細情報が、特定の対象分子に焦点を当てた分析を可能にしました。
最初の3つのAI創薬候補はどれほど画期的なのでしょうか？分析の結果は以下の通りです。
AI創薬におけるDSP-1181
2020年1月、日本におけるDSP-1181の第1相臨床試験の開始が発表されました。DSP-1181は、Exscientia社と住友ファーマ株式会社の共同研究の一環として発見された、完全なセロトニン5-HT1a受容体作動薬です。現在、強迫性障害（OCD）の治療薬として研究が進められています。
DSP-1181関連特許ファミリーの2つの登録特許のうちの1つであるUS10800755において、具体的に請求されている薬物分子は3つのみです。構造解析の結果、請求されたすべての分子（実施例1、8、11）は、1967年にFDAが承認した第一世代（定型）抗精神病薬として頻用されるハロペリドールと形状を共有していることが明らかになりました（下表参照）。ハロペリドールなどの抗精神病薬は、OCD治療薬としてFDAの承認は受けていませんが、OCD患者に対する選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の効果を増強するために、一定の成果を上げて使用されてきました。
この特許には、生物活性データが開示された38の実施例分子も含まれています。Exscientia社の目論見書によると、これらはDSP-1181の創薬過程で合成・評価された350分子の11パーセントに相当します。これらの実施例薬物分子の形状には構造的多様性が欠けており、58パーセントが上表で強調したFDA承認薬であるハロペリドールと同じ形状を共有しています。さらに21パーセントの実施例分子は、OCD治療に時折使用される抗てんかん薬および気分安定薬であるラモトリギンなど、他の28のFDA承認薬と共通の形状に集中しています。残りの8つの実施例薬物分子は、他の3つの形状に分散しています。
AI創薬におけるEXS21546
2020年12月、Exscientia社の最も進んだ社内リード創薬候補であるEXS21546が、数種類の腫瘍に対する免疫腫瘍学治療薬として、英国で第1相臨床試験を開始しました。EXS21546は、Exscientia社とEvotec社の共同研究の一環として発見されたアデノシンA2a受容体拮抗薬です。
その特許であるWO2019233994には、生物活性データが開示された46の実施例分子が含まれており、Exscientia社の目論見書によると、これはEXS21546の創薬過程で合成・評価された163分子の28パーセントに相当します。実施例分子は3つの構造的に類似した形状を反映しており、環のサイズが1〜2原子異なるのみです（下表参照）。これらの形状は現在FDA承認薬とは共有されていませんが、分析の結果、Janssen社が特定し、WO2010045006、WO2010045013、およびWO2010045017（すべて2000年代後半に出願された特許）で開示された他の報告済みのA2a拮抗薬と共有されていることが明らかになりました。
AI創薬におけるDSP-0038
2021年5月、米国においてDSP-0038の第1相臨床試験が開始されたことが発表されました。DSP-0038は、Exscientia社と住友ファーマの共同研究により創製された、5-HT1A受容体作動薬および5-HT2A受容体拮抗薬の二重標的薬です。現在、アルツハイマー型認知症に伴う精神病症状の治療薬として開発が進められています。
米国特許第10745401号（現在、DSP-0038関連特許ファミリーで唯一登録されている特許）において、具体的に権利請求されている分子は3種類のみです。これらの分子（実施例109、135、171）の形状は構造的に類似しており、環のサイズがわずか1〜2原子異なる程度です（下表参照）。臨床試験データの分析の結果、請求された分子のうち2つ（実施例135および171）は、様々な精神疾患の治療に用いられる既存のFDA承認済み非定型抗精神病薬と形状が共通していることが判明しました。残る1つの形状は、現在FDA承認薬には存在しませんが、吉富製薬およびサントリーが特定し、米国特許第5141930号および第6258805号（いずれも1990年代に出願）で開示された複数のセロトニン受容体作動薬／拮抗薬の形状と構造的に類似しています。これらのリンカー長は、実施例109の形状とわずか数原子異なるだけです。
同特許には、生物活性データが開示された194種類の実施例化合物が含まれています。Exscientia社の目論見書によると、これはDSP-0038の創製過程で合成・評価された500分子の約40％に相当します。これらの実施例化合物の形状には構造的多様性が欠けており、78％が上表で示したFDA承認薬と同一の形状を共有し、93％が請求された3つの分子の形状に集中しています。残りの14の実施例化合物は、他の8つの形状に分散しています。
AI創薬に関する考察
AI創薬におけるこれらの候補化合物の構造的革新性は、必ずしも画期的なものとは言えないかもしれませんが、AIが創薬にもたらす潜在的な影響力が損なわれるわけではありません。AIに完璧さを求めるのではなく、AIが設計した分子の新規性は、メディシナルケミストが設計した分子と同じ基準で評価されるべきです。本件に関しては、既存の科学文献に基づいた従来の手法を用いれば、メディシナルケミストも同様にこれらの分子を潜在的な候補化合物として特定した可能性が高いでしょう。
未来学者のロイ・アマラは、「私たちはテクノロジーの影響を短期的には過大評価し、長期的には過小評価する傾向がある」と述べました。この言葉は本件に極めて当てはまります。AI創薬のような新しい技術は当初過剰に期待されますが、時間をかけて世界を大きく変える可能性を秘めています。
The clinical advantages more often associated with structurally novel drugs highlight the importance of pushing the boundaries of chemical space even further in the search for new drugs.Measuring innovation within the pharmaceutical industry is challenging, but CAS have managed to show how pharmaceutical innovation has significantly increased over the last several decades; see our ACS publication on how structural novelty has been proposed and used to analyze recent trends in pharmaceutical innovation.
