A descoberta impulsionada por IA continua ganhando força e alcançando marcos críticos, incluindo a descoberta de medicamentos. O primeiro candidato a medicamento projetado por IA a entrar em ensaios clínicos foi relatado pela Exscientia no início de 2020, um momento crucial na descoberta de medicamentos por IA. Desde então, várias empresas, incluindo Insilico Medicine, Evotec e Schrödinger, anunciaram ensaios de fase I. Vários candidatos tiveram seu desenvolvimento clínico acelerado por meio de soluções habilitadas por IA. Entre as empresas farmacêuticas focadas em descoberta baseada em IA, existem informações publicamente disponíveis sobre cerca de 160 programas de descoberta, dos quais 15 produtos estariam em desenvolvimento clínico.
As structurally novel molecules are significantly more likely to be the source of promising new therapies, it’s essential to consider ways to measure the novelty of AI-designed molecules. CAS published a new indicator of drug innovation based on the structural novelty of new molecular entities (NMEs) to better assess the innovativeness of new AI drugs.
Usamos essa nova medida de descoberta de medicamentos por IA em estágio inicial para avaliar a novidade estrutural dos três primeiros candidatos a medicamentos projetados por IA a entrar em ensaios clínicos em humanos. Todas as três moléculas (DSP-1181, EXS21546 e DSP-0038) estão em ensaios de Fase 1 e foram descobertas usando a plataforma de IA da Exscientia. Embora as estruturas exatas não tenham sido divulgadas, detalhes contidos em pedidos de patentes recentes e no prospecto de IPO da Exscientia nos ajudam a concentrar nossa análise em moléculas específicas de interesse.
Quão inovadores são os três primeiros candidatos a medicamentos por IA? Veja o que nossa análise descobriu:
DSP-1181 na descoberta de medicamentos por IA
O início de um estudo clínico de Fase 1 no Japão com o DSP-1181 foi anunciado em janeiro de 2020. O DSP-1181 é um agonista completo do receptor de serotonina 5-HT1a, descoberto como parte de uma colaboração entre a Exscientia e a Sumitomo Dainippon Pharma. Atualmente, ele está sendo investigado como um tratamento para o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC).
Apenas três moléculas de medicamentos são especificamente reivindicadas na US10800755 (uma das duas patentes concedidas na família de patentes do DSP-1181). Nossa análise estrutural revelou que todas as moléculas reivindicadas (Exemplos 1, 8 e 11) compartilham sua forma com o haloperidol, um agente antipsicótico de primeira geração (típico) frequentemente usado, aprovado pelo FDA em 1967 (veja a tabela abaixo). Embora não sejam aprovados pelo FDA para o tratamento do TOC, alguns antipsicóticos, como o haloperidol, têm sido usados com algum sucesso no reforço de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) em pacientes com TOC.
A patente também contém 38 moléculas exemplificadas com dados de bioatividade divulgados, que, de acordo com o prospecto da Exscientia, representam 11 por cento das 350 moléculas que foram sintetizadas e ensaiadas durante a descoberta do DSP-1181. As formas dessas moléculas de medicamentos exemplificadas carecem de diversidade estrutural, já que 58 por cento das moléculas exemplificadas compartilham a mesma forma que o haloperidol, o medicamento aprovado pelo FDA destacado na tabela acima. Outros 21 por cento das moléculas exemplificadas estão concentrados em uma forma compartilhada por outros 28 medicamentos aprovados pelo FDA, incluindo a lamotrigina, um medicamento antiepiléptico e estabilizador de humor que tem sido ocasionalmente usado no tratamento do TOC. As oito moléculas de medicamentos exemplificadas restantes estão distribuídas em três outras formas.
EXS21546 na descoberta de medicamentos por IA
Em dezembro de 2020, o candidato a medicamento líder interno mais avançado da Exscientia, o EXS21546, iniciou um ensaio clínico de Fase 1 no Reino Unido como um tratamento de imuno-oncologia para vários tipos de tumores. O EXS21546 é um antagonista do receptor de adenosina A2a descoberto como parte de uma colaboração entre a Exscientia e a Evotec.
Sua patente, WO2019233994, contém 46 moléculas exemplificadas com dados de bioatividade divulgados, que, de acordo com o prospecto da Exscientia, representam 28 por cento das 163 moléculas que foram sintetizadas e ensaiadas durante a descoberta do medicamento EXS21546. As moléculas exemplificadas refletem três formas estruturalmente semelhantes, já que o tamanho de apenas alguns de seus anéis difere por um ou dois átomos (veja a tabela abaixo). Embora essas formas não sejam atualmente compartilhadas com nenhum medicamento aprovado pelo FDA, nossa análise revelou que elas são compartilhadas com outros antagonistas de A2a relatados, incluindo vários identificados pela Janssen e divulgados nas patentes WO2010045006, WO2010045013 e WO2010045017 (todas depositadas no final dos anos 2000).
DSP-0038 na descoberta de medicamentos por IA
O início de um estudo clínico de Fase 1 do DSP-0038 nos Estados Unidos foi anunciado em maio de 2021. O DSP-0038 é um agonista do receptor 5-HT1a e antagonista do receptor 5-HT2a de alvo duplo, descoberto como parte de uma colaboração entre a Exscientia e a Sumitomo Dainippon Pharma. Atualmente, está sendo investigado como tratamento para a psicose na doença de Alzheimer.
Apenas três moléculas são especificamente reivindicadas na patente US10745401 (atualmente a única patente concedida na família de patentes do DSP-0038). As formas das moléculas reivindicadas (Exemplos 109, 135 e 171) são estruturalmente semelhantes, já que o tamanho de apenas alguns de seus anéis difere por um ou dois átomos (veja a tabela abaixo). Nossa análise dos dados do ensaio clínico constatou que duas das moléculas reivindicadas (Exemplos 135 e 171) compartilham sua forma com antipsicóticos atípicos aprovados pelo FDA, usados para tratar diversas condições psiquiátricas. A forma restante não é compartilhada com nenhum medicamento aprovado pelo FDA, mas é estruturalmente semelhante à forma de vários agonistas/antagonistas do receptor de serotonina identificados pela Yoshitomi Pharma e Suntory, divulgados nas patentes US5141930 e US6258805 (ambas depositadas na década de 1990). Os comprimentos de seus ligantes diferem apenas por alguns átomos da forma do Exemplo 109.
A patente também contém 194 moléculas de fármacos exemplificadas com dados de bioatividade divulgados, o que, segundo o prospecto da Exscientia, representa quase 40 por cento das 500 moléculas sintetizadas e testadas durante a descoberta do DSP-0038. As formas dessas moléculas exemplificadas carecem de diversidade estrutural, já que 78 por cento delas compartilham a mesma forma que os medicamentos aprovados pelo FDA destacados na tabela acima, e 93 por cento estão concentradas nas formas das três moléculas reivindicadas. As 14 moléculas exemplificadas restantes estão distribuídas em oito outras formas.
Considerações finais sobre a descoberta de fármacos por IA
A inovação estrutural desses candidatos na descoberta de fármacos por IA pode não ser revolucionária, mas isso não diminui o impacto potencial que a IA terá no setor. Em vez de exigir perfeição da IA, a novidade das moléculas criadas por ela deve ser julgada pelos mesmos padrões das moléculas projetadas por químicos medicinais. Neste caso, é muito provável que químicos medicinais tivessem identificado essas moléculas como potenciais candidatos a fármacos usando abordagens tradicionais baseadas na literatura científica existente.
Como disse o futurista Roy Amara: “Tendemos a superestimar o efeito de uma tecnologia a curto prazo e subestimar o efeito a longo prazo”. O ponto de Amara é extremamente relevante aqui. Novas tecnologias, como a descoberta de fármacos por IA, serão inicialmente superestimadas, mas, com o tempo, podem mudar o mundo significativamente.
As vantagens clínicas mais frequentemente associadas a fármacos estruturalmente inovadores destacam a importância de expandir ainda mais as fronteiras do espaço químico na busca por novos medicamentos. Medir a inovação na indústria farmacêutica é um desafio, mas o CAS conseguiu demonstrar como a inovação farmacêutica aumentou significativamente nas últimas décadas; veja nossa publicação da ACS sobre como a novidade estrutural tem sido proposta e utilizada para analisar tendências recentes na inovação farmacêutica.
