El descubrimiento impulsado por IA sigue ganando impulso y alcanzando hitos fundamentales, incluido el descubrimiento de fármacos. El primer candidato a fármaco diseñado por IA en entrar en ensayos clínicos fue reportado por Exscientia a principios de 2020, un momento crucial en el descubrimiento de fármacos mediante IA. Desde entonces, varias empresas, incluidas Insilico Medicine, Evotec y Schrödinger, han anunciado ensayos de fase I. Varios candidatos han visto acelerado su desarrollo clínico gracias a soluciones basadas en IA. Dentro de las empresas farmacéuticas centradas en el descubrimiento basado en IA existe información pública sobre unos 160 programas de descubrimiento, de los cuales 15 productos se encuentran, según se informa, en desarrollo clínico.
Dado que las moléculas estructuralmente novedosas tienen muchas más probabilidades de ser la fuente de nuevas terapias prometedoras, es esencial considerar formas de medir la novedad de las moléculas diseñadas por IA. CAS publicó un nuevo indicador de innovación farmacéutica basado en la novedad estructural de las nuevas entidades moleculares (NEM) para evaluar mejor el carácter innovador de los nuevos fármacos de IA.
Utilizamos esta nueva medida del descubrimiento de fármacos mediante IA en fase inicial para evaluar la novedad estructural de los tres primeros candidatos a fármacos diseñados por IA que han pasado a ensayos clínicos en humanos. Las tres moléculas (DSP-1181, EXS21546 y DSP-0038) se encuentran en ensayos de fase 1 y fueron descubiertas utilizando la plataforma de IA de Exscientia. Aunque no se revelaron las estructuras exactas, los detalles contenidos en las recientes solicitudes de patentes y en el folleto de salida a bolsa de Exscientia nos ayudan a centrar nuestro análisis en moléculas específicas de interés.
¿Hasta qué punto son innovadores los tres primeros candidatos a fármacos mediante IA? Esto es lo que reveló nuestro análisis:
DSP-1181 en el descubrimiento de fármacos mediante IA
El inicio de un estudio clínico de fase 1 en Japón del DSP-1181 se anunció en enero de 2020. El DSP-1181 es un agonista completo del receptor de serotonina 5-HT1a descubierto como parte de una colaboración entre Exscientia y Sumitomo Dainippon Pharma. Actualmente se está investigando como tratamiento para el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC).
Solo tres moléculas de fármacos se reivindican específicamente en la patente US10800755 (una de las dos patentes concedidas de la familia de patentes del DSP-1181). Nuestro análisis estructural reveló que todas las moléculas reivindicadas (Ejemplos 1, 8 y 11) comparten su forma con el haloperidol, un agente antipsicótico de primera generación (típico) de uso frecuente, aprobado por la FDA en 1967 (véase la tabla a continuación). Aunque no están aprobados por la FDA para el tratamiento del TOC, algunos antipsicóticos, como el haloperidol, se han utilizado con cierto éxito para potenciar los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en pacientes con TOC.
La patente también contiene 38 moléculas ejemplificadas con datos de bioactividad revelados, que según el folleto de Exscientia, representan el 11 por ciento de las 350 moléculas que fueron sintetizadas y analizadas durante el descubrimiento del DSP-1181. Las formas de estas moléculas de fármacos ejemplificadas carecen de diversidad estructural, ya que el 58 por ciento de ellas comparten la misma forma que el haloperidol, el fármaco aprobado por la FDA destacado en la tabla anterior. Un 21 por ciento adicional de las moléculas ejemplificadas se concentra en una forma compartida por otros 28 fármacos aprobados por la FDA, incluida la lamotrigina, un fármaco antiepiléptico y estabilizador del estado de ánimo que se ha utilizado ocasionalmente en el tratamiento del TOC. Las ocho moléculas de fármacos ejemplificadas restantes se distribuyen en otras tres formas.
EXS21546 en el descubrimiento de fármacos mediante IA
En diciembre de 2020, el candidato a fármaco principal interno más avanzado de Exscientia, EXS21546, comenzó un ensayo clínico de fase 1 en el Reino Unido como tratamiento inmuno-oncológico para varios tipos de tumores. El EXS21546 es un antagonista del receptor de adenosina A2a descubierto como parte de una colaboración entre Exscientia y Evotec.
Su patente, WO2019233994, contiene 46 moléculas ejemplificadas con datos de bioactividad revelados, que según el folleto de Exscientia, representan el 28 por ciento de las 163 moléculas que fueron sintetizadas y analizadas durante el descubrimiento del fármaco EXS21546. Las moléculas ejemplificadas reflejan tres formas estructuralmente similares, ya que el tamaño de solo algunos de sus anillos difiere en uno o dos átomos (véase la tabla a continuación). Aunque estas formas no son compartidas actualmente por ningún fármaco aprobado por la FDA, nuestro análisis reveló que son compartidas con otros antagonistas de A2a reportados, incluidos varios identificados por Janssen y revelados en las patentes WO2010045006, WO2010045013 y WO2010045017 (todas ellas presentadas a finales de la década de 2000).
DSP-0038 en el descubrimiento de fármacos mediante IA
En mayo de 2021 se anunció el inicio de un estudio clínico de fase 1 en Estados Unidos para el DSP-0038. El DSP-0038 es un agonista del receptor 5-HT1a y antagonista del receptor 5-HT2a de doble acción, descubierto como parte de una colaboración entre Exscientia y Sumitomo Dainippon Pharma. Actualmente se investiga como tratamiento para la psicosis en la enfermedad de Alzheimer.
Solo tres moléculas se reivindican específicamente en la patente US10745401 (actualmente la única patente concedida de la familia DSP-0038). Las formas de las moléculas reivindicadas (ejemplos 109, 135 y 171) son estructuralmente similares, ya que el tamaño de solo algunos de sus anillos difiere en uno o dos átomos (véase la tabla siguiente). Nuestro análisis de los datos del ensayo clínico reveló que dos de las moléculas reivindicadas (ejemplos 135 y 171) comparten forma con antipsicóticos atípicos ya aprobados por la FDA para tratar diversas afecciones psiquiátricas. La forma restante no coincide actualmente con ningún fármaco aprobado por la FDA, pero es estructuralmente similar a la de varios agonistas/antagonistas de los receptores de serotonina identificados por Yoshitomi Pharma y Suntory, y divulgados en las patentes US5141930 y US6258805 (ambas presentadas en la década de 1990). La longitud de sus enlaces solo difiere en unos pocos átomos de la forma del ejemplo 109.
La patente también contiene 194 moléculas de fármacos ejemplificadas con datos de bioactividad divulgados, lo que, según el folleto de Exscientia, representa casi el 40 por ciento de las 500 moléculas sintetizadas y analizadas durante el descubrimiento del DSP-0038. Las formas de estas moléculas ejemplificadas carecen de diversidad estructural, ya que el 78 por ciento comparte la misma forma que los fármacos aprobados por la FDA destacados en la tabla anterior, y el 93 por ciento se concentra en las formas de las tres moléculas reivindicadas. Las 14 moléculas ejemplificadas restantes se distribuyen en otras ocho formas.
Reflexiones finales sobre el descubrimiento de fármacos mediante IA
Puede que la innovación estructural de estos candidatos en el descubrimiento de fármacos mediante IA no sea revolucionaria, pero esto no disminuye el impacto potencial que la IA tendrá en este campo. En lugar de exigir a la IA un estándar de perfección, la novedad de sus moléculas debe juzgarse con los mismos criterios que las diseñadas por químicos medicinales. En este caso, es muy probable que los químicos medicinales hubieran identificado estas moléculas como posibles candidatos a fármacos utilizando enfoques tradicionales basados en la literatura científica existente.
Como dijo el futurista Roy Amara: «Tendemos a sobreestimar el efecto de una tecnología a corto plazo y a subestimarlo a largo plazo». El punto de vista de Amara es muy relevante aquí. Las nuevas tecnologías, como el descubrimiento de fármacos mediante IA, estarán inicialmente sobrevaloradas, pero con el tiempo podrían cambiar el mundo de forma significativa.
Las ventajas clínicas asociadas más a menudo a fármacos estructuralmente novedosos subrayan la importancia de ampliar los límites del espacio químico en la búsqueda de nuevos medicamentos. Medir la innovación en la industria farmacéutica es complejo, pero CAS ha logrado demostrar cómo esta ha aumentado significativamente en las últimas décadas; consulte nuestra publicación de la ACS sobre cómo se ha propuesto y utilizado la novedad estructural para analizar las tendencias recientes en innovación farmacéutica.
