AI 기반 신약 개발은 계속해서 탄력을 받으며 중요한 이정표를 달성하고 있습니다. 2020년 초, Exscientia는 AI가 설계한 최초의 신약 후보 물질이 임상 시험에 진입했다고 발표했으며, 이는 AI 신약 개발의 중대한 전환점이 되었습니다. 그 이후 Insilico Medicine, Evotec, Schrödinger 등 여러 기업이 임상 1상 시험을 발표했습니다. AI 기반 솔루션을 통해 임상 개발이 가속화된 후보 물질도 다수 존재합니다. AI 기반 신약 개발에 주력하는 제약 기업들 내에는 약 160개의 개발 프로그램에 대한 공개 정보가 있으며, 이 중 15개 제품이 임상 개발 단계에 있는 것으로 보고되었습니다.
구조적으로 참신한 분자가 유망한 신규 치료제의 원천이 될 가능성이 훨씬 높기 때문에, AI가 설계한 분자의 참신함을 측정하는 방법을 고려하는 것이 필수적입니다. CAS는 새로운 신약 혁신 지표를 발표하여 신규 분자 실체(NME)의 구조적 참신함을 바탕으로 AI 신약의 혁신성을 더 정확하게 평가하고자 했습니다.
우리는 초기 단계의 AI 신약 개발을 측정하는 이 새로운 척도를 사용하여 인간 임상 시험에 진입한 최초의 AI 설계 신약 후보 물질 3종의 구조적 참신함을 평가했습니다. DSP-1181, EXS21546, DSP-0038 등 세 분자 모두 임상 1상 시험 중이며 Exscientia의 AI 플랫폼을 사용하여 발견되었습니다. 정확한 구조는 공개되지 않았지만, 최근 특허 출원 내용과 Exscientia의 IPO 투자 설명서에 포함된 세부 정보를 통해 관심 대상 분자에 대한 분석을 집중할 수 있었습니다.
최초의 AI 신약 후보 물질 3종은 얼마나 혁신적일까요? 분석 결과는 다음과 같습니다.
AI 신약 개발에서의 DSP-1181
2020년 1월, 일본에서 DSP-1181의 임상 1상 시험 시작이 발표되었습니다. DSP-1181은 Exscientia와 Sumitomo Dainippon Pharma의 협력을 통해 발견된 완전한 세로토닌 5-HT1a 수용체 작용제입니다. 현재 강박장애(OCD) 치료제로 연구되고 있습니다.
US10800755(DSP-1181 특허군에 속한 두 개의 등록 특허 중 하나)에는 단 세 개의 약물 분자만이 구체적으로 청구되어 있습니다. 구조 분석 결과, 청구된 모든 분자(실시예 1, 8, 11)는 1967년 FDA 승인을 받은 1세대(전형적) 항정신병 약물인 할로페리돌과 동일한 형태를 공유하는 것으로 나타났습니다(아래 표 참조). 할로페리돌과 같은 항정신병 약물은 강박장애 치료제로 FDA 승인을 받지는 않았지만, 강박장애 환자에게 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 효과를 보조하는 용도로 일부 성공적으로 사용되어 왔습니다.
해당 특허에는 생물학적 활성 데이터가 공개된 38개의 실시예 분자가 포함되어 있으며, Exscientia의 투자 설명서에 따르면 이는 DSP-1181 개발 과정에서 합성 및 분석된 350개 분자의 11%에 해당합니다. 이 실시예 약물 분자들의 형태는 구조적 다양성이 부족한데, 58%가 위 표에 강조된 FDA 승인 약물인 할로페리돌과 동일한 형태를 공유하기 때문입니다. 추가로 21%의 실시예 분자는 라모트리진(강박장애 치료에 간혹 사용되는 항간질제 및 기분 안정제)을 포함한 다른 28개의 FDA 승인 약물과 공유되는 형태에 집중되어 있습니다. 나머지 8개의 실시예 약물 분자는 다른 세 가지 형태에 걸쳐 분포되어 있습니다.
AI 신약 개발에서의 EXS21546
2020년 12월, Exscientia의 가장 앞선 내부 선도 신약 후보 물질인 EXS21546이 영국에서 여러 유형의 종양에 대한 면역 항암 치료제로 임상 1상 시험을 시작했습니다. EXS21546은 Exscientia와 Evotec의 협력을 통해 발견된 아데노신 A2a 수용체 길항제입니다.
해당 특허인 WO2019233994에는 생물학적 활성 데이터가 공개된 46개의 실시예 분자가 포함되어 있으며, Exscientia의 투자 설명서에 따르면 이는 EXS21546 신약 개발 과정에서 합성 및 분석된 163개 분자의 28%에 해당합니다. 실시예 분자들은 세 가지의 구조적으로 유사한 형태를 반영하고 있는데, 이는 고리의 크기가 원자 한두 개 정도만 차이 나기 때문입니다(아래 표 참조). 이러한 형태는 현재 FDA 승인 약물과 공유되지는 않지만, 분석 결과 Janssen이 식별하고 WO2010045006, WO2010045013, WO2010045017(모두 2000년대 후반에 출원된 특허)에 공개한 다른 A2a 길항제들과 공유되는 것으로 나타났습니다.
AI 신약 개발에서의 DSP-0038
2021년 5월, 미국에서 DSP-0038의 임상 1상 시험이 시작되었습니다. DSP-0038은 엑센시아(Exscientia)와 스미토모 다이닛폰 제약(Sumitomo Dainippon Pharma)의 협력을 통해 발견된 5-HT1a 수용체 작용제이자 5-HT2a 수용체 길항제인 이중 표적 치료제입니다. 현재 알츠하이머병 정신증 치료제로 연구되고 있습니다.
US10745401(현재 DSP-0038 특허군 중 유일하게 등록된 특허)에는 단 세 가지 분자만이 구체적으로 청구되어 있습니다. 청구된 분자들의 형태(실시예 109, 135, 171)는 고리의 크기가 원자 한두 개 정도만 차이 날 뿐 구조적으로 매우 유사합니다(아래 표 참조). 임상 시험 데이터 분석 결과, 청구된 분자 중 두 가지(실시예 135 및 171)는 다양한 정신 질환 치료에 사용되는 기존 FDA 승인 비정형 항정신병 약물과 형태가 동일한 것으로 나타났습니다. 나머지 한 가지 형태는 현재 FDA 승인 약물과 일치하지 않지만, 요시토미 제약과 산토리가 US5141930 및 US6258805(모두 1990년대 출원)를 통해 공개한 여러 세로토닌 수용체 작용제/길항제와 구조적으로 유사합니다. 이들의 링커 길이는 실시예 109의 형태와 원자 몇 개 정도만 차이가 납니다.
이 특허에는 생물학적 활성 데이터가 공개된 194개의 예시 약물 분자가 포함되어 있는데, 이는 엑센시아의 투자 설명서에 따르면 DSP-0038 발견 과정에서 합성 및 분석된 500개 분자의 약 40%에 해당합니다. 이 예시 분자들의 형태는 구조적 다양성이 부족합니다. 예시 분자의 78%가 위 표에 강조된 FDA 승인 약물과 동일한 형태를 공유하며, 93%는 청구된 세 가지 분자의 형태에 집중되어 있습니다. 나머지 14개의 예시 분자는 8가지 다른 형태에 걸쳐 분포되어 있습니다.
AI 신약 개발에 대한 결론
AI 신약 개발에서 이러한 후보 물질들의 구조적 혁신성이 세상을 놀라게 할 정도는 아닐지라도, 이것이 AI가 신약 개발에 미칠 잠재적 영향력을 깎아내리는 것은 아닙니다. AI에 완벽한 기준을 요구하기보다는, AI가 설계한 분자의 참신함도 의약 화학자가 설계한 분자와 동일한 기준으로 평가해야 합니다. 이 경우, 의약 화학자들 역시 기존 과학 문헌을 바탕으로 한 전통적인 접근 방식을 통해 이 분자들을 잠재적 후보 물질로 식별했을 가능성이 큽니다.
미래학자 로이 아마라(Roy Amara)는 "우리는 단기적으로 기술의 효과를 과대평가하고 장기적으로는 과소평가하는 경향이 있다"고 말했습니다. 아마라의 지적은 이 사례에 매우 적절합니다. AI 신약 개발과 같은 새로운 기술은 초기에는 과도하게 주목받겠지만, 시간이 지나면 세상을 크게 변화시킬 수 있습니다.
구조적으로 새로운 약물과 더 자주 연관되는 임상적 이점은 신약 탐색 과정에서 화학적 공간의 경계를 더욱 확장하는 것이 얼마나 중요한지 보여줍니다. 제약 산업의 혁신을 측정하는 것은 어려운 일이지만, CAS는 지난 수십 년간 제약 혁신이 어떻게 크게 증가했는지 입증해 왔습니다. 구조적 참신함이 최근 제약 혁신 트렌드를 분석하는 데 어떻게 제안되고 활용되었는지에 대한 ACS 간행물을 참조하십시오.
