我们能否利用现有药物治愈帕金森病？

美国每年有近 90,000 人被诊断出患有帕金森病，使其成为继阿尔茨海默病之后第二大常见的神经退行性疾病。帕金森病的成因复杂，涵盖了从遗传因素到环境因素及毒素暴露等多个方面。然而，主要的风险因素是衰老。随着人口老龄化以及更多人受到其影响，病例数预计将会增加。

我们研究了CAS Content Collection^TM，以深入了解帕金森病相关研究的趋势，结果发现，探索其他疾病与帕金森病之间的联系正成为一个日益受到关注的领域。目前不仅有新的药物和疗法处于开发阶段，而且药物重利用——即利用具有已知安全性特征和作用机制的现有药物——也正被用于解决帕金森病的症状及其潜在病因。尽管挑战巨大，但新的突破可能即将来临。

帕金森病的风险因素与病理生理学

帕金森病的标志性特征是多巴胺能神经退行性变，即黑质中多巴胺能神经元的进行性丧失，黑质是脑部参与运动控制的区域。多巴胺是一种在调节运动功能和协调性方面起关键作用的神经递质。其耗竭会导致帕金森病的典型运动症状，如震颤、强直和运动迟缓。

如前所述，衰老是患帕金森病的主要风险因素。大多数病例是散发性的，但约有 5-10% 的病例被认为具有遗传因素。SNCA（α-突触核蛋白）、LRRK2（富含亮氨酸重复激酶 2）、Parkin (PARK2)、PINK1 (PARK6) 和 DJ-1 (PARK7) 基因的突变已被证实会破坏家族性帕金森病患者体内的蛋白质降解过程、线粒体功能和氧化应激反应。

环境和生活方式因素也可能在帕金森病中发挥作用，尽管相关研究仍处于起步阶段。接触杀虫剂、除草剂、重金属和受污染的饮用水可能会增加患帕金森病的风险，导致慢性炎症和氧化应激的生活方式因素（如不良饮食和缺乏运动）亦是如此。

帕金森病导致的病理生理学变化包括：

• 多巴胺能神经元的退化。
• 路易体（Lewy bodies）的积聚，这是一种在脑部参与运动和认知功能的区域中发现的错误折叠的 α-突触核蛋白。
• 慢性炎症和氧化应激，这会导致神经元损伤并加剧神经元功能障碍。
• 线粒体功能障碍和蛋白质清除机制受损。

帕金森病研究的当前趋势

CAS Content Collection 中与帕金森病相关的科学出版物已超过 22 万篇，且自 2019 年以来增长了 30% 以上。期刊文献在这一领域占据主导地位，期刊与专利的比例约为 4-6，但近年来专利出版物数量显著增加，表明有更多的疗法正在走向市场（见图 1）。

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我们分析了与帕金森病病理生理学相关的研究，发现帕金森病相关文献中占比最大的是遗传因素。然而，线粒体功能障碍、神经炎症和环境因素是增长最快的研究领域（见图 2）。

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这一点至关重要，因为更好地了解环境暴露等外部风险因素，有助于提高人们对主动健康措施和预防策略的认识。掌握这些信息后，医疗服务提供者将能更好地根据每位患者的独特情况，量身定制预防和治疗策略。

衰老是帕金森病相关文献中探讨最广泛的概念。我们在分析中注意到，帕金森病的标志性特征与衰老之间存在显著重叠，即线粒体功能障碍、炎症和蛋白质清除受损（见图 3）。

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疾病共病与帕金森病的潜在药物疗法

神经炎症与帕金森病之间的联系，开辟了针对导致炎症和氧化应激的共病研究领域。因此，这些共病可能会加剧患病风险。例如，促炎细胞因子会导致血清素和多巴胺神经传递发生改变，从而引发帕金森病和抑郁症；多项研究表明，帕金森病患者常伴有抑郁症。

心血管疾病、肥胖症和 2 型糖尿病都会导致慢性炎症和氧化应激。许多其他慢性疾病也会影响这些风险因素——肾脏和肝脏疾病、呼吸系统疾病（如慢性阻塞性肺病）、帕金森病以及自身免疫性疾病都会引起炎症和氧化应激。癌性肿瘤也会对周围组织造成损害。

研究人员正在探讨是否可以将治疗这些共病的药物重新用于治疗帕金森病。总体而言，药物重定位是实现突破的一种有前景的策略，因为现有药物已具备完善的安全性数据。这意味着在将其投入临床使用时，可以显著节省时间和成本，并降低负面副作用的风险。

将针对任何疾病中神经炎症和氧化应激的现有药物进行重定位，或许能从病因而非仅仅是症状层面治疗帕金森病，这将成为抗击该疾病的真正转折点。正因如此，我们认为神经保护剂是目前探索药物重定位时最常涉及的药物类别（见图 4）。

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我们对 CAS Content Collection 的分析进一步确定了以下几类重定位药物，以及它们在帕金森病研究中备受关注的原因：

• 高血压药物：某些高血压药物可能具有神经保护作用，或能影响帕金森病患者受损的多巴胺信号传导。
• 抗抑郁药：某些抗抑郁药可能调节与帕金森病病理生理学相关的神经递质系统。
• 抗癌药物：一些针对炎症或细胞生长通路的抗癌药物可能与治疗帕金森病进展相关。
• 抗感染药物：某些抗生素和抗病毒药物可能具有有益的抗炎特性。
• 糖尿病治疗药物：胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂最初是为治疗 2 型糖尿病而开发的，在帕金森病的神经保护作用方面已展现出潜力。

除了重定位药物外，临床试验中还有小分子药物、单克隆抗体和细胞疗法。表 1 列举了部分代表性药物：

表1：帕金森病常用药物示例

帕金森病研究中值得关注的潜在突破

药物重定位与开发是帕金森病研究中令人振奋的领域，但科学家们也在诊断和其他治疗形式上寻求新的突破。例如，影像技术、分子生物学和大数据分析的进步，有望识别出生物标志物，从而改善早期诊断、监测疾病进展并评估治疗反应。

治疗帕金森病的一个持续挑战在于药物分子难以穿透血脑屏障。新兴的纳米技术可能在不久的将来彻底改变此类药物的递送方式。据报道，负载左旋多巴的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒已改善了帕金森病患者的运动功能，目前的研究正致力于寻找能够成功将这些药物输送过血脑屏障的纳米材料。

最后，许多先进疗法正在开发中，包括针对个性化医疗的基因疗法定制。如图5所示，我们在CAS内容合集中发现了数千份与家族性帕金森病相关的主要基因文献，并发现其中三个基因（PARK2、PINK1和GBA）的研究增长最为显著。

脑深部电刺激是另一种值得关注的疗法——它通过在大脑特定区域植入电极并发送电脉冲来调节异常的神经元活动。美国食品药品监督管理局（FDA）近期还批准了一种名为Exablate Neuro的聚焦超声疗法，用于治疗帕金森病症状。

帕金森病是与衰老相关的最具挑战性的疾病之一。然而，研究前景广阔，从深入了解疾病共病情况并可能重新利用现有的安全药物，到寻找基因突破和尖端治疗方法，应有尽有。希望这些努力不仅能推动帕金森病症状治疗的进步，还能解决疾病的根本病因，从而为全球数百万患者带来希望。

如需深入了解神经退行性疾病的概况，请参阅我们近期关于阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈症的报告。

本文及图1-5中的关键数据摘自Tenchov R, Sasso JM, Zhou QA所著的《帕金森病研究的演变格局：挑战与展望》。