Podemos usar medicamentos existentes para curar a doença de Parkinson?

Quase 90.000 pessoas nos EUA são diagnosticadas com doença de Parkinson todos os anos, tornando-a a segunda doença neurodegenerativa mais comum, depois do Alzheimer. As causas do Parkinson são complexas, variando de fatores genéticos a fatores ambientais e exposição a toxinas. O principal fator de risco, no entanto, é o envelhecimento. À medida que a população envelhece e mais pessoas ficam sujeitas aos seus efeitos, espera-se que os casos aumentem.

Analisamos a CAS Content Collection^TM para entender melhor as tendências na pesquisa relacionada ao Parkinson e descobrimos que as conexões entre outras doenças e o Parkinson são um campo de interesse crescente. Não apenas novos medicamentos e tratamentos estão em desenvolvimento, mas o reposicionamento de medicamentos — aproveitando fármacos existentes com perfis de segurança e mecanismos de ação conhecidos — está sendo buscado para combater não apenas os sintomas, mas as causas subjacentes. O desafio é significativo, mas novos avanços podem estar no horizonte.

Fatores de risco da doença de Parkinson e fisiopatologia

A característica marcante do Parkinson é a neurodegeneração dopaminérgica — a perda progressiva de neurônios produtores de dopamina na substância negra, uma região do cérebro envolvida no controle do movimento. A dopamina é um neurotransmissor que desempenha um papel crítico na regulação da função motora e da coordenação. Sua depleção leva aos sintomas motores característicos do Parkinson, como tremores, rigidez e bradicinesia (lentidão de movimento).

Como observado, o envelhecimento é o principal fator de risco para o desenvolvimento de Parkinson. A maioria dos casos é esporádica, mas acredita-se que uma pequena porcentagem, cerca de 5-10%, tenha um componente genético. Mutações nos genes SNCA (α-sinucleína), LRRK2 (quinase 2 rica em repetições de leucina), Parkin (PARK2), PINK1 (PARK6) e DJ-1 (PARK7) foram implicadas na interrupção dos processos de degradação de proteínas, funções mitocondriais e resposta ao estresse oxidativo em casos familiares de Parkinson.

Existem também fatores ambientais e de estilo de vida que podem desempenhar um papel no Parkinson, embora a pesquisa ainda esteja em seus estágios iniciais. A exposição a pesticidas, herbicidas, metais pesados e água potável contaminada pode aumentar o risco de desenvolver Parkinson, assim como fatores de estilo de vida que contribuem para a inflamação crônica e o estresse oxidativo, como má alimentação e falta de exercícios.

A fisiopatologia resultante do Parkinson inclui:

• Degradação de neurônios dopaminérgicos.
• Acúmulo de corpos de Lewy, um tipo de proteína α-sinucleína mal dobrada encontrada em regiões do cérebro envolvidas nas funções motoras e cognitivas.
• Inflamação crônica e estresse oxidativo, que levam a danos neuronais e exacerbam a disfunção neuronal.
• Disfunção das mitocôndrias e dos mecanismos de eliminação de proteínas.

Tendências atuais na pesquisa da doença de Parkinson

Existem mais de 220.000 publicações científicas na CAS Content Collection relacionadas ao Parkinson, e esse número cresceu mais de 30% desde 2019. Os periódicos dominam a área com uma proporção de cerca de 4-6 artigos para cada patente, mas, nos últimos anos, as publicações de patentes aumentaram visivelmente, sugerindo que mais terapias estão chegando ao mercado (veja a Figura 1).

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Analisamos a pesquisa relacionada à fisiopatologia do Parkinson e descobrimos que a maior parte dos documentos sobre a doença aborda fatores genéticos. No entanto, a disfunção mitocondrial, a neuroinflamação e os fatores ambientais são as áreas de estudo que mais crescem (veja a Figura 2).

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Isso é importante porque uma melhor compreensão de fatores de risco externos, como a exposição ambiental, pode aumentar a conscientização sobre medidas de saúde proativas e estratégias preventivas. Munidos dessas informações, os profissionais de saúde também estarão mais bem equipados para adaptar as estratégias de prevenção e tratamento ao perfil único de cada paciente.

O envelhecimento é o conceito mais amplamente explorado na literatura sobre Parkinson, e observamos em nossa análise que existe uma sobreposição significativa entre as características do Parkinson e do envelhecimento, nomeadamente a disfunção mitocondrial, a inflamação e a deficiência na eliminação de proteínas (veja a Figura 3).

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Coocorrência de doenças e potenciais terapias medicamentosas para a doença de Parkinson

A conexão entre neuroinflamação e Parkinson abriu um campo de pesquisa sobre as comorbidades que impulsionam a inflamação e o estresse oxidativo. Portanto, elas podem exacerbar o risco de desenvolver a doença. Por exemplo, citocinas pró-inflamatórias causam modificações na neurotransmissão de serotonina e dopamina, levando ao Parkinson e à depressão; vários estudos mostraram que pacientes com Parkinson sofrem frequentemente de depressão.

Doenças cardiovasculares, obesidade e diabetes tipo II levam à inflamação crônica e ao estresse oxidativo. Muitas outras doenças crônicas influenciam esses fatores de risco — doenças renais e hepáticas causam inflamação e estresse oxidativo, assim como doenças respiratórias, como DPOC, Parkinson e doenças autoimunes. Tumores cancerígenos também podem causar problemas nos tecidos circundantes.

Os pesquisadores estão examinando se as terapias medicamentosas para essas comorbidades poderiam ser reaproveitadas para tratar o Parkinson. No geral, o reposicionamento de medicamentos é uma estratégia promissora para encontrar avanços, pois os medicamentos existentes possuem perfis de segurança bem estabelecidos. Isso significa uma economia significativa de tempo e custo para colocá-los em uso clínico, além de menores riscos de efeitos colaterais negativos.

O reposicionamento de medicamentos existentes que combatem a neuroinflamação e o estresse oxidativo em qualquer doença pode levar a tratamentos para as causas do Parkinson, e não apenas para os sintomas, o que seria um verdadeiro divisor de águas no combate a essa doença. Por isso, vemos os agentes neuroprotetores como os medicamentos mais comumente explorados para reposicionamento (veja a Figura 4).

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Nossa análise da CAS Content Collection identificou ainda as seguintes categorias de medicamentos reposicionados e por que eles são de interesse na pesquisa sobre Parkinson:

• Medicamentos para hipertensão: Alguns medicamentos para hipertensão podem ter efeitos neuroprotetores ou influenciar a sinalização da dopamina, que é prejudicada em pacientes com Parkinson.
• Antidepressivos: Certos antidepressivos podem modular sistemas de neurotransmissores implicados na fisiopatologia do Parkinson.
• Medicamentos contra o câncer: Existem medicamentos oncológicos que visam vias de inflamação ou crescimento celular que podem ser relevantes para tratar a progressão do Parkinson.
• Medicamentos para infecções: Alguns antibióticos e antivirais podem ter propriedades anti-inflamatórias benéficas.
• Tratamentos para diabetes: Agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), originalmente desenvolvidos para o tratamento do diabetes tipo II, mostraram-se promissores devido aos seus efeitos neuroprotetores no Parkinson.

Além dos medicamentos reposicionados, existem pequenas moléculas, anticorpos monoclonais e terapias celulares em ensaios clínicos. Exemplos de medicamentos estão listados na Tabela 1:

Tabela 1: Exemplos de medicamentos comumente considerados para Parkinson

Potenciais avanços a acompanhar na pesquisa sobre Parkinson

O reposicionamento e o desenvolvimento de medicamentos são áreas promissoras da pesquisa sobre Parkinson, mas os cientistas também buscam novos avanços em diagnóstico e outras formas de tratamento. Por exemplo, os avanços na tecnologia de imagem, biologia molecular e análise de big data são promissores para a identificação de biomarcadores que podem melhorar o diagnóstico precoce, monitorar a progressão da doença e avaliar as respostas ao tratamento.

Um desafio contínuo no tratamento do Parkinson é a dificuldade de fazer com que as moléculas dos medicamentos atravessem a barreira hematoencefálica. Nanotecnologias emergentes podem revolucionar esse tipo de administração de medicamentos em um futuro próximo. Nanopartículas de ácido polilático-co-glicólico (PLGA) carregadas com L-DOPA teriam aumentado a função motora em pacientes com Parkinson, e pesquisas em andamento estão identificando materiais de nanopartículas que podem entregar esses medicamentos com sucesso através da barreira hematoencefálica.

Por fim, inúmeras terapias avançadas estão em desenvolvimento, incluindo a adaptação da terapia gênica para a medicina personalizada. Como visto na Figura 5, observamos milhares de documentos na CAS Content Collection relacionados aos principais genes envolvidos no Parkinson familiar e identificamos três (PARK2, PINK1 e GBA) que apresentam o maior crescimento em pesquisas.

A estimulação cerebral profunda é outro tratamento a ser observado — envolve a implantação de eletrodos em regiões específicas do cérebro e a emissão de impulsos elétricos para modular a atividade neuronal anormal. A FDA também aprovou recentemente um tratamento de ultrassom focado chamado Exablate Neuro para tratar os sintomas de Parkinson.

O Parkinson é uma das doenças mais desafiadoras associadas ao envelhecimento. No entanto, o cenário de pesquisa é robusto, desde a compreensão das coocorrências da doença e o possível reposicionamento de medicamentos seguros existentes, até a descoberta de avanços genéticos e métodos de tratamento de ponta. Espera-se que esses esforços levem a avanços não apenas no tratamento dos sintomas de Parkinson, mas também no combate às causas fundamentais da doença, trazendo esperança a milhões de pessoas em todo o mundo.

Para uma visão mais aprofundada sobre o cenário das doenças neurodegenerativas, consulte nosso relatório recente sobre as doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington.

Os dados principais deste artigo, bem como as Figuras 1-5, foram extraídos de Tenchov R, Sasso JM, Zhou QA. Evolving Landscape of Parkinson’s Disease Research: Challenges and Perspectives.