Cada año, casi 90.000 personas en EE. UU. son diagnosticadas con la enfermedad de Parkinson, lo que la convierte en la segunda enfermedad neurodegenerativa más común después del Alzheimer. Las causas del Parkinson son complejas y van desde factores genéticos hasta factores ambientales y exposición a toxinas. El principal factor de riesgo, sin embargo, es el envejecimiento. A medida que la población envejece y más personas están expuestas a sus efectos, se espera que los casos aumenten.
Hemos analizado la CAS Content CollectionTM para comprender mejor las tendencias en la investigación relacionada con el Parkinson, y hemos descubierto que las conexiones entre otras enfermedades y el Parkinson son un campo de interés creciente. No solo se están desarrollando nuevos fármacos y tratamientos, sino que también se está recurriendo a la reutilización de fármacos —aprovechando medicamentos existentes con perfiles de seguridad y mecanismos de acción conocidos— para abordar no solo los síntomas, sino también las causas subyacentes. El desafío es importante, pero es posible que se avecinen nuevos avances.
Factores de riesgo y fisiopatología de la enfermedad de Parkinson
El rasgo distintivo del Parkinson es la neurodegeneración dopaminérgica: la pérdida progresiva de neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra, una región del cerebro involucrada en el control del movimiento. La dopamina es un neurotransmisor que desempeña un papel fundamental en la regulación de la función motora y la coordinación. Su agotamiento conduce a los síntomas motores característicos del Parkinson, como temblores, rigidez y bradicinesia (lentitud de movimiento).
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Como se ha señalado, el envejecimiento es el principal factor de riesgo para desarrollar Parkinson. La mayoría de los casos son esporádicos, pero se cree que un pequeño porcentaje, alrededor del 5-10%, tiene un componente genético. Las mutaciones en los genes SNCA (α-sinucleína), LRRK2 (quinasa 2 rica en repeticiones de leucina), Parkin (PARK2), PINK1 (PARK6) y DJ-1 (PARK7) han sido implicadas en la alteración de los procesos de degradación de proteínas, las funciones mitocondriales y la respuesta al estrés oxidativo en casos de Parkinson familiar.
También existen factores ambientales y de estilo de vida que pueden desempeñar un papel en el Parkinson, aunque la investigación aún se encuentra en sus etapas iniciales. La exposición a pesticidas, herbicidas, metales pesados y agua potable contaminada puede aumentar el riesgo de desarrollar Parkinson, al igual que los factores de estilo de vida que contribuyen a la inflamación crónica y al estrés oxidativo, como una dieta deficiente y la falta de ejercicio.
La fisiopatología resultante del Parkinson incluye:
- Degradación de las neuronas dopaminérgicas.
- Acumulación de cuerpos de Lewy, un tipo de proteína α-sinucleína mal plegada que se encuentra en regiones del cerebro involucradas en las funciones motoras y cognitivas.
- Inflamación crónica y estrés oxidativo, que provocan daño neuronal y exacerban la disfunción neuronal.
- Disfunción de las mitocondrias y de los mecanismos de eliminación de proteínas.
Tendencias actuales en la investigación de la enfermedad de Parkinson
La CAS Content Collection contiene más de 220 000 publicaciones científicas relacionadas con el párkinson, una cifra que ha crecido más de un 30 % desde 2019. Las revistas dominan el campo con una proporción de artículos frente a patentes de aproximadamente 4-6, pero en los últimos años las publicaciones de patentes han aumentado notablemente, lo que sugiere que están llegando más terapias al mercado (véase la Figura 1).
Hemos analizado la investigación en relación con la fisiopatología del párkinson y hemos descubierto que la mayor parte de los documentos relacionados con esta enfermedad abordan factores genéticos. Sin embargo, la disfunción mitocondrial, la neuroinflamación y los factores ambientales son las áreas temáticas de mayor crecimiento (véase la Figura 2).
Esto es importante porque una mejor comprensión de los factores de riesgo externos, como la exposición ambiental, puede aumentar la concienciación sobre medidas de salud proactivas y estrategias preventivas. Con esta información, los profesionales sanitarios estarán mejor equipados para adaptar las estrategias de prevención y tratamiento al perfil único de cada paciente.
El envejecimiento es el concepto más explorado en la literatura relacionada con el párkinson, y en nuestro análisis observamos que existe un solapamiento significativo entre las características distintivas del párkinson y el envejecimiento, concretamente la disfunción mitocondrial, la inflamación y el deterioro de la eliminación de proteínas (véase la Figura 3).
Coexistencia de enfermedades y posibles terapias farmacológicas para la enfermedad de Parkinson
La conexión entre la neuroinflamación y el párkinson ha abierto un campo de investigación sobre las comorbilidades que provocan inflamación y estrés oxidativo. Por lo tanto, pueden exacerbar el riesgo de desarrollar la enfermedad. Por ejemplo, las citoquinas proinflamatorias causan modificaciones en la neurotransmisión de serotonina y dopamina que conducen al párkinson y a la depresión; varios estudios han demostrado que los pacientes con párkinson sufren depresión con frecuencia.
Las enfermedades cardiovasculares, la obesidad y la diabetes tipo II provocan inflamación crónica y estrés oxidativo. Muchas otras enfermedades crónicas influyen en estos factores de riesgo: las enfermedades renales y hepáticas causan inflamación y estrés oxidativo, al igual que las enfermedades respiratorias, como la EPOC, el párkinson y las enfermedades autoinmunes. Los tumores cancerosos también pueden provocar problemas en los tejidos circundantes.
Los investigadores están examinando si las terapias farmacológicas para estas comorbilidades podrían reutilizarse para tratar el párkinson. En general, la reutilización de fármacos es una estrategia prometedora para lograr avances, ya que los medicamentos existentes tienen perfiles de seguridad bien establecidos. Esto supone un ahorro significativo de tiempo y costes para su uso clínico, además de un menor riesgo de efectos secundarios negativos.
La reutilización de fármacos existentes que abordan la neuroinflamación y el estrés oxidativo en cualquier enfermedad puede conducir a tratamientos para las causas del párkinson, no solo para los síntomas, lo que supondría un verdadero punto de inflexión en la lucha contra esta enfermedad. Por ello, consideramos que los agentes neuroprotectores son los fármacos más comunes que se exploran para su reutilización (véase la Figura 4).
Nuestro análisis de la CAS Content Collection ha identificado además las siguientes categorías de fármacos reutilizados y el motivo por el que son de interés en la investigación del párkinson:
- Fármacos para la hipertensión: Algunos medicamentos para la hipertensión pueden tener efectos neuroprotectores o influir en la señalización de la dopamina, que está alterada en los pacientes con párkinson.
- Antidepresivos: Ciertos antidepresivos pueden modular los sistemas de neurotransmisores implicados en la fisiopatología del párkinson.
- Fármacos oncológicos: Existen medicamentos contra el cáncer que actúan sobre la inflamación o las vías de crecimiento celular que pueden ser relevantes para tratar la progresión del párkinson.
- Fármacos para infecciones: Algunos antibióticos y antivirales pueden tener propiedades antiinflamatorias beneficiosas.
- Tratamientos para la diabetes: Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), desarrollados originalmente desarrollados para el tratamiento de la diabetes tipo II, han mostrado resultados prometedores por sus efectos neuroprotectores en el párkinson.
Además de los fármacos reutilizados, existen moléculas pequeñas, anticuerpos monoclonales y terapias celulares en ensayos clínicos. En la Tabla 1 se enumeran algunos fármacos ejemplares:
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Fármaco |
Clase de medicamento |
Fase del ensayo clínico, número NCT |
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Abbv-951 |
Molécula pequeña, profármacos de levodopa/carbidopa |
Ensayo clínico de fase III, NCT04750226 |
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Buntanetap |
Molécula pequeña, inhibidor traslacional |
Ensayo clínico de fase III, NCT05357989 |
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Exenatida |
Molécula pequeña, agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 |
Ensayo clínico de fase III, NCT04232969 |
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Nilotinib |
Molécula pequeña, inhibidor de la tirosina cinasa |
Ensayo clínico de fase II, NCT03205488 |
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Tavapadón |
Molécula pequeña, agonista de los receptores de dopamina D1/D5 |
Ensayo clínico de fase III, NCT04760769 |
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Prasinezumab |
Anticuerpo monoclonal, inhibidor de la α-sinucleína |
Ensayo clínico de fase II, NCT04777331 |
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NouvNeu001 |
Terapia con células madre |
Ensayo clínico de fase I/II, NCT06167681 |
Tabla 1: Fármacos ejemplares comúnmente considerados para el párkinson
Posibles avances a seguir en la investigación del párkinson
La reutilización y el desarrollo de fármacos son áreas apasionantes de la investigación sobre el párkinson, pero los científicos también buscan nuevos avances en el diagnóstico y otras formas de tratamiento. Por ejemplo, los avances en tecnología de imagen, biología molecular y análisis de grandes volúmenes de datos prometen identificar biomarcadores que puedan mejorar el diagnóstico precoz, controlar la progresión de la enfermedad y evaluar las respuestas al tratamiento.
Un desafío constante en el tratamiento del párkinson es la dificultad de lograr que las moléculas de los fármacos atraviesen la barrera hematoencefálica. Las nanotecnologías emergentes podrían revolucionar este tipo de administración de fármacos en un futuro próximo. Se ha informado que las nanopartículas de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) cargadas con L-DOPA han mejorado la función motora en pacientes con párkinson, y la investigación actual está identificando materiales de nanopartículas capaces de administrar con éxito estos medicamentos a través de la barrera hematoencefálica.
Por último, se están desarrollando numerosas terapias avanzadas, incluida la adaptación de la terapia génica para la medicina personalizada. Como se observa en la Figura 5, detectamos miles de documentos en la CAS Content Collection relacionados con los principales genes implicados en el párkinson familiar y encontramos tres (PARK2, PINK1 y GBA) que muestran el mayor crecimiento en la investigación.
La estimulación cerebral profunda es otro tratamiento a tener en cuenta; consiste en implantar electrodos en regiones cerebrales específicas y enviar impulsos eléctricos para modular la actividad neuronal anómala. La FDA también aprobó recientemente un tratamiento de ultrasonido focalizado llamado Exablate Neuro para tratar los síntomas del párkinson.
El párkinson es una de las enfermedades más desafiantes asociadas al envejecimiento. Sin embargo, el panorama de la investigación es sólido, desde la comprensión de las comorbilidades de la enfermedad y la posible reutilización de medicamentos seguros existentes, hasta la búsqueda de avances genéticos y métodos de tratamiento de vanguardia. Es de esperar que estos esfuerzos conduzcan a avances no solo en el tratamiento de los síntomas del párkinson, sino también en el abordaje de las causas fundamentales de la enfermedad, brindando así esperanza a millones de personas en todo el mundo.
Para obtener una visión más profunda sobre el panorama de las enfermedades neurodegenerativas, consulte nuestro reciente informe sobre las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington.
Los datos clave de este artículo, así como las Figuras 1-5, se han extraído de Tenchov R, Sasso JM, Zhou QA. Evolving Landscape of Parkinson’s Disease Research: Challenges and Perspectives.
