脂质纳米粒在辉瑞/BioNTech 和 Moderna 研发的 mRNA COVID-19 疫苗中扮演了重要的角色，在将 mRNA 疫苗有效地输送到细胞中的正确位置，实现 mRNA 疫苗的保护作用中发挥着关键作用。 它们是使用纳米技术的下一代脂质体，非常适合于稳定和高效地递送各种药物。
尽管 mRNA 疫苗作为一种新型药物在近期受到了全球的广泛关注，但自 20 世纪 60 年代发现脂质体以来，脂质纳米粒在主流药物递送系统（DDS）中就占据了公认的地位。 我们将在此讨论什么是脂质体以及脂质体的演变和其在其他行业中的应用潜力。
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脂质体——脂质纳米粒的前体
脂质体是在水中自发形成的封闭脂质双层囊泡（见图 1A）——本质上是一种脂囊泡。 脂质体于 20 世纪 60 年代被发现，科学家们几乎立即就意识到了其作为有效的药物递送系统的潜力。 在过去的几十年里，科学家们一直就脂质体进行多方面的研究，包括控制其作用部位、在体内循环的时长以及其递送的药物的释放时间和部位等。
脂质体已被证明是一个用途及其广泛的纳米载体平台，因为它们既可以在亲水内核运输亲水性药物，也可以在脂质双分子层的碳氢链区域运输疏水性药物（见图 1B）。
脂质体在治疗学上非常重要，推动了药物的发展，并在许多临床试验中被用于递送抗癌、抗炎、抗生素、抗真菌和麻醉药以及基因治疗的递送。 事实上，脂质体是首个从概念成功过渡到临床应用的纳米药物递送平台。 有许多已获批准的脂质体制剂，用于递送治疗卵巢癌的化学抑制剂阿霉素的 Doxil、用于递送作为乙型肝炎疫苗的蛋白抗原的 Epaxal，以及更多其他正处于研发管线中的脂质体药物。 了解它们是如何被开发的将有助于我们发掘其未来的潜在用途。
图 1. 示意图：(A) 脂质体；(B) 脂质体包埋疏水性和亲水性药物；(C) 靶向配体功能化的免疫脂质体；(D) 惰性聚合物功能化立体稳定（“隐形”）脂质体，如PEG。
靶向药物递送系统的演化
虽然脂质体拥有许多优势，但也有一些缺点: 它们在血液中的循环时间短，在人体内不稳定，缺乏靶向选择性。 为克服这些挑战，科学家们做了一些重要工作，例如：
- 为了增强组织靶向性，科学家们利用配体或抗体来修饰脂质体的表面，使脂质体能够识别细胞上的特异性受体并与之结合（图 1C）。 被修饰的脂质体被称为免疫脂质体。
- 为提高其在血液中的寿命，在其表面覆上生物相容性的惰性聚合物（例如 PEG）（图 1D），而不会被发现。
- 为了实现被包覆药物的可控释放，科学家们设计了对温度和pH值敏感的刺激响应型脂质体。 用刺激触发脂质体的相变，使膜的渗透性得到了增强。
与传统脂质体相比，脂质纳米粒具有更复杂的内部脂质结构， 内核含水量也低得多。 固体脂质纳米粒 (SLN) 和纳米结构脂质载体 (NLC)的发展进一步增强了脂质体的物理稳定性，解决了乳化制剂的一个主要局限性。 立方脂质体是最近的一种技术，由立方相中的脂质形成高度稳定的纳米粒，其稳定性得益于表面的聚合物。
作为核酸载体的阳离子脂质纳米粒
当今的许多药物分子都是小分子和生物大分子。 然而，越来越多的科学家正在超越传统的生物制药，转向可以在基因水平上对抗疾病的更复杂的特殊疗法，包括寡核苷酸（RNA、mRNA、siRNA 和基于 DNA的分子）。
核酸药物是引起人们极大兴趣的新型生物药，其应用面临的主要挑战是如何确保有效地递送它们。 这是因为核酸的物理化学特性（如负电荷和亲水性）阻碍了核酸药物通过质膜的被动扩散。 而且核酸药物也易受核酸酶降解的影响。 例如，游离的 mRNA 在体内会迅速分解，大大降低了其有效性。
需要利用先进技术来避免这种情况，从而提高药物的稳定性，而这正是脂质纳米粒发挥作用的地方。 目前，最广泛使用的非病毒载体系统包括合成的正电荷(阳离子)脂质。 它们与带负电荷(阴离子)的核酸形成稳定的络合物，称为脂质复合物。 由带正电荷的脂质修饰的核酸（见图2）更稳定，更能抵抗核酸酶的降解。
图 2. 脂质纳米粒疫苗载体的结构：在纳米粒内以逆脂质胶束组织的mRNA (A)；mRNA 嵌入在脂质双分子层之间 (B1)。
对 mRNA COVID-19 疫苗的过敏反应
尽管脂质纳米粒在药物递送方面有明显的优势，但它们也有一个副作用：可能引起过敏反应，特别是对那些患有严重过敏症的人。 然而，过敏反应非常罕见，研究人员估计，每 100 万剂辉瑞/BioNTech 的 COVID-19 疫苗的首次接种中，有 1.1 例过敏反应。
辉瑞/BioNTech 和 Moderna 的两款疫苗的脂质纳米粒的成分非常相似：一种可电离的阳离子脂质、一种聚乙二醇改性脂质、胆固醇和作为辅助脂质的二硬脂酰基磷脂酰胆碱 (DSPC)。 科学家们认为，过敏反应与疫苗的PEG成分有关，因为含有较高分子量PEG（如 PEG3350 - PEG5000）的制剂的致敏几率似乎更高。 应该指出的是，mRNA 疫苗仅含有分子量为 2000 的 PEG。
| 脂质体名称 | 缩写 或实验室代码 |
CAS 登记号 |
| 辉瑞/BioNTech 疫苗 1, 21-22 | ||
| ((4-hydroxybutyl)azanediyl) bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) | ALC-0315 | 2036272-55-4 |
| 2-[(polyethylene glycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamide | ALC-0159 | 1849616-42-7 |
| 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine | DSPC | 816-94-4 |
| cholesterol | 57-88-5 | |
| Moderna 疫苗 2, 22-23 | ||
| heptadecan-9-yl 8-((2-hydroxyethyl)(6-oxo-6-(undecyloxy)hexyl)amino)octanoate | SM-102 | 2089251-47-6 |
| 1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000 | PEG2000-DMG | 160743-62-4 |
| 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine | DSPC | 816-94-4 |
| cholesterol | 57-88-5 | |
图 3. mRNA 传递 LNPs 的脂质结构
脂质纳米粒的未来应用
我们看到了脂质纳米粒在药物递送领域前沿的突破，但它们作为乳剂的替代载体，在药妆、化妆品和营养行业也有巨大的潜力。
脂质纳米粒具有广阔的应用前景，例如，它们是透皮吸收化妆品的理想载体，可以控释活性成分和增强渗透以增加皮肤水分。 此外，脂质纳米粒优异的物理稳定性和与其他成分的相容性意味着它们可以很容易地被添加到现有的配方中。 由于脂质纳米粒的存在，不需要使用乳化剂，从而使科学家能够创造出更高质量的产品。
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1Kulkarni, J. A., Thomson, S. B., Zaifman, J., Leung, J., Wagner, P. K., et al. (2020) Spontaneous, solvent-free entrapment of siRNA within lipid nanoparticles Nanoscale 12, 23959-23966.