守护ACE2——关闭SARS-CoV-2进入细胞的通道

自COVID-19爆发以来，引起此病的病毒，SARS-CoV-2，已成为全世界科学家们争分夺秒研究的对象，以便掌握更多的病毒机理及其致病原理。目前，大量的研究正致力于发现可作为治疗药物靶标的基因和蛋白。其中，血管紧张素转化酶2(ACE2)，这一SARS-CoV-2在人体细胞表面上的受体，引起了人们的广泛关注。

ACE2 的基础知识

ACE2是一种膜蛋白，其酶域位于人体细胞的外表面。之所以如此命名，是因为这种蛋白最初被确定为血管紧张素转化酶(ACE)的同源(或变异)蛋白。ACE是一种可以促进血管紧张素I(Ang I)形成 血管紧张素II(Ang II)的酶. 此酶已被广泛研究，是一种众所周知的血管收缩酶，具有引起血管壁收缩和血管管腔变窄的功能。 

ACE2在正常生理条件下，它是一种能起到血管舒张的蛋白，主要用以对抗平衡血管紧张素转换酶ACE的作用，从而使血管壁放松。ACE和ACE2都是肾素-血管紧张素系统(RAS)的重要成员。RAS是一个调节血压和多个器官，包括肺、心脏和肾脏，是供血的重要系统，其中包括多种调节酶、各类肽激素和相应受体。如图1所示，从肝脏分泌的血管紧张素原(Angiotensinogen)，是血管紧张素(angiotensin, Ang)的前体。它由肾脏酶肾素(renin) 裂解后 Ang I，然后通过ACE转换为Ang II。Ang II是一个含有八个氨基酸的激素肽，可与小血管肌肉细胞表面的1型血管紧张素受体(AT1R)结合，引起血管收缩。它还能促进肾脏对钠的再吸收。血管收缩和钠的再吸收都会导致血压升高。因此，过高的ACE活性可导致Ang II水平升高，从而导致高血压。相反，ACE2催化Ang II转化为含有七个氨基酸的肽(Ang 1-7)。Ang 1-7与Ang II的作用恰恰相反，它的受体蛋白Mas受体(MasR)在被Ang 1-7激活时可以诱导血管舒张和降低血压。此外，ACE2将Ang I裂解为Ang 1-9，因此可以通过去除ACE的底物(Ang I)来进一步抗衡ACE的作用。总的来说，ACE2通过引起Ang II向Ang(1-7)转化和Ang I向Ang 1-9的转化，在维持血管收缩和血管舒张之间的平衡以及控制血压方面发挥重要作用。  

ACE2 在 SARS-CoV-2 病毒感染中的作用

ACE2可以被位于SARS-CoV-2或SARS-CoV病毒表面的spike蛋白(S蛋白)来识别。ACE2 和 S 蛋白以类似于锁和钥匙相互配合的方式结合，使病毒得以进入人体细胞（图 2）。 

虽然SARS-CoV-2与导致SARS(严重急性呼吸系统综合症)的SARS-CoV非常相似，但在S蛋白受体结合域的一些关键突变，大大增加了SARS-CoV-2病毒与ACE2的结合力。这个结合力的增加可能是COVID-19具有更高传播性的分子基础。有证据表明，ACE2在人体各器官中具有普遍的表达，其中包括肺部、消化系统、心脏、动脉和肾脏等。ACE2的表达也会随着年龄的增长而增加，在心血管疾病患者中也相对较高。这些ACE2在不同人群中的表达量有可能解释为什么COVID-19的病情严重程度在人群中有很大的差异。

病毒进入细胞的过程，不仅需要位于SARS-CoV-2 表面的S蛋白和的细胞表面的ACE2对接，而且还需要借助其他多种蛋白的帮助，从而促进病毒进入细胞。比如，来自宿主细胞的蛋白酶负责从ACE2和S蛋白中去除片段，以增强其相互结合的亲和力。另外一些具有酶活性的蛋白负责修饰ACE2-S蛋白复合物，并将其包装于细胞膜内形成囊泡，以方便病毒进入宿主细胞。因此，ACE2及它与SARS-CoV-2的相互作用的过程，以及参与这一过程的其他各类具有酶活性的蛋白，都有可能成为抗COVID-19药物的有效靶点。

在与病毒结合时，研究人员推测ACE2的催化域可能被病毒阻断，导致该酶对底物Ang II的结合受限，从而使Ang II无法被转化而积累增多。此外，随着病毒进入细胞，ACE2也可能随之被带入细胞内部从而失去酶活性（图3）。由于 ACE2 活性降低，细胞外 Ang II 水平可能增加，这一点正如在COVID‐19病人中已报道的一样： Ang II 水平与病毒载量和肺损伤呈线性正相关，表明组织 ACE2 下调、RAS 失衡与 COVID-19 患者器官损伤的发生有直接联系。然而，还需要有更多的研究来证实这一推断。

ACE2可能作为COVID-19治疗的靶向蛋白 ACE2可能作为COVID-19治疗的靶向蛋白

由于ACE2在SARS-CoV-2入侵宿主细胞的过程中起着至关重要的作用，目前科研人员正在努力开发能够阻止其作为病毒受体功能的药物。迄今为止，尚未通过药物重利用批准任何小分子用于此疾病。然而，最近开发出的一款生物候选药，可能可以实现该目标。这种临床级药物，人类重组可溶性ACE2(hrsACE2)，最初专为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)而设计。hrsACE2因为没有穿膜结构，所以它游离于细胞外而不会附着在人体细胞上。然而，它仍然具有和S蛋白结合的能力，从而成为SARS-CoV-2病毒的诱饵受体。通过与病毒具有竞争性结合，它可以防止病毒与细胞表面的天然ACE2结合，从而阻止病毒进入宿主细胞(图4)。在体外培养的类器官和细胞实验中研究表明，hrsACE2确实抑制了病毒感染宿主细胞。此外，hrsACE2在ARDS 患者的临床试验中显示，此药有较好的耐受性，并且有效降低了ARDS患者血清中的Ang II水平。hrsACE2很有可能成为第一种针对ACE2的药物，并将为抗击COVID-19的靶向疗法打开大门。