O ritmo da inovação na área médica está em constante aceleração, o que significa uma maior compreensão das condições de saúde humana e a possibilidade de tratamentos mais eficazes. No entanto, identificar uma condição, molécula ou alvo terapêutico não significa automaticamente que podemos curar uma doença. O corpo humano é complexo e cada nova descoberta revela mais perguntas sobre como desenvolver as terapias certas.
Felizmente, a tecnologia pode apoiar a identificação mais rápida de avanços científicos. No CAS, aplicamos algoritmos de aprendizado de máquina para desenvolver modelos preditivos que podem ajudar a encontrar novos medicamentos eficazes para tratar muitas doenças, incluindo câncer, infecções virais e distúrbios inflamatórios. Focamos na TBK1 (quinase 1 de ligação a TANK), uma enzima com atividade quinase que desempenha um papel crucial em múltiplos processos biológicos. Visar a TBK1 tem o potencial de impulsionar novas terapias para doenças fatais, mas sua complexidade apresenta desafios de pesquisa.
Analisamos a CAS Content CollectionTM, o maior repositório de informações científicas com curadoria humana, e descobrimos que as publicações em periódicos sobre a TBK1 quase dobraram entre 2020 e 2023. Isso sugere um amplo interesse na comunidade de pesquisa, mas o baixo crescimento que observamos nas publicações de patentes indica as possíveis dificuldades em visar a TBK1.
Como a TBK1 desempenha um papel crítico nas respostas imunes e celulares, ela é um alvo muito promissor para novas terapias medicamentosas, e os pesquisadores precisam de ferramentas para superar as complexidades relacionadas a essa quinase e encontrar avanços mais rapidamente. Nossa abordagem de modelagem computacional mostra como isso pode ser feito.
A TBK1 desempenha um papel no câncer, doenças autoimunes e muito mais
Quinases são enzimas que catalisam a transferência de um grupo fosfato de uma molécula de alta energia, como o ATP, para uma molécula de substrato específica, geralmente uma proteína, lipídio ou carboidrato. As quinases são essenciais para transmitir sinais dentro das células e estímulos externos. Elas estão envolvidas em muitos processos fisiológicos. Como uma quinase importante, a TBK1 é:
- Um regulador chave da resposta imune inata a infecções virais e bacterianas.
- Envolvida na regulação de respostas inflamatórias.
- Importante para a regulação da autofagia, um processo celular envolvido na degradação e reciclagem de organelas e proteínas danificadas.
- Um contribuinte para a sobrevivência e proliferação celular em vários contextos.
- Envolvida na regulação de processos metabólicos, incluindo o metabolismo da glicose e a homeostase lipídica.
- Implicada na resposta celular a danos no DNA.
Devido à sua importância em tantos processos biológicos, a TBK1 tem sido implicada em várias doenças. Em nossa análise da CAS Content Collection, visualizamos as coocorrências da TBK1 com outras proteínas e doenças na literatura científica nos últimos 20 anos (veja a Figura 1). Notáveis coocorrências de doenças incluem:
- Doenças autoimunes como lúpus, esclerose múltipla e síndrome do intestino irritável.
- Distúrbios neurodegenerativos como ELA e demência frontotemporal.
- Desenvolvimento e progressão do câncer, onde a TBK1 pode aumentar a proliferação celular, inibir a apoptose e modular o microambiente tumoral de maneiras que causam a progressão do tumor.
- Infecções virais, que podem ser impactadas pela desregulação da TBK1 afetando a resposta do sistema imunológico aos vírus.
- Distúrbios metabólicos, mas os mecanismos precisos ainda estão sendo explorados.
Os pesquisadores estão buscando inibidores de TBK1 que possam bloquear seletivamente a atividade dessa quinase. Visar a TBK1 em condições onde ela está desregulada ou hiperativa pode resultar em avanços clínicos significativos, inclusive para o tratamento do câncer. Apesar dos resultados pré-clínicos promissores, o desenvolvimento de inibidores de TBK1 enfrenta vários desafios, incluindo alcançar seletividade suficiente para minimizar efeitos fora do alvo, otimizar propriedades farmacocinéticas para entrega e distribuição eficazes no corpo e garantir segurança e tolerabilidade em ambientes clínicos.
A modelagem QSAR identifica terapias potenciais com base nos valores de IC50
Ao desenvolver um medicamento inibidor, os pesquisadores examinam o valor de IC50 (concentração inibitória semimáxima). O IC50 é uma medida que quantifica a potência de um inibidor, particularmente em estudos de inibição enzimática. Ele representa a concentração de um inibidor necessária para inibir 50% da atividade de um alvo biológico ou bioquímico, como uma enzima ou um processo celular. O IC50 é a medida de eficácia de um medicamento mais amplamente utilizada e informativa.
No design de fármacos assistido por computador, prever os valores de IC50 de potenciais candidatos a medicamentos é crucial para avaliar sua potência na inibição da enzima ou proteína alvo. Modelos de relação quantitativa estrutura-atividade (QSAR) são úteis para essas previsões, pois relacionam a estrutura química dos compostos à sua atividade biológica, incluindo os valores de IC50. Ao analisar um conjunto de dados de inibidores conhecidos com valores experimentais de IC50, os modelos QSAR podem prever os valores de IC50 de novos compostos.
Para realizar isso, utilizamos a CAS Content Collection para extrair todos os dados disponíveis sobre IC50, pIC50 e TBK1. Após a limpeza dos dados, chegamos a um conjunto de treinamento de 1.183 compostos. Cerca de 40% (475) deles foram representados com medições exatas de IC50, o que é adequado para o desenvolvimento de modelos de regressão. O restante dos dados foi representado como binário (ativo/inativo) em dois pontos de corte diferentes: IC50=1uM e IC50=0.1uM. Estes foram adequados para o desenvolvimento de modelos de distribuição binária e classificadores de três categorias.
Como cientistas e agências reguladoras possuem necessidades diferentes em relação às capacidades preditivas, optamos por construir esses três tipos de modelos diferentes.
Descritores de análise funcional de fragmentos geram os melhores resultados
Ao desenvolver nossos modelos, utilizamos três conjuntos diferentes de descritores moleculares: o CAS Fingerprint proprietário, descritores disponíveis no RdKit, e a análise funcional de fragmentos.
Dentre eles, descobrimos que os melhores modelos preditivos gerais foram derivados dos descritores de análise funcional de fragmentos (veja a Figura 2). Para esta análise, mais de 66.000 fragmentos únicos foram gerados após a divisão das estruturas químicas do conjunto de treinamento em subfragmentos. Realizamos essa análise em todos os três tipos de modelos (regressão, distribuição binária e classificadores de três categorias).
Em seguida, utilizamos algoritmos de aprendizado de máquina para determinar a importância de descritores moleculares específicos (veja a Tabela 1). A seleção de características é uma parte crítica de qualquer técnica de aprendizado de máquina. Ela visa extrair as características mais informativas e remover ruídos, bem como atributos irrelevantes e redundantes. A Tabela 1 mostra os principais descritores moleculares ativos da análise funcional de fragmentos que estão presentes principalmente nos inibidores de TBK1 mais potentes.
|
Structural alert |
Average pIC50 |
# of actives |
# of inactives |
 |
8.000 |
10 |
0 |
 |
8.000 |
4 |
0 |
 |
8.000 |
6 |
0 |
 |
8.003 |
11 |
0 |
 |
8.068 |
215 |
1 |
 |
8.000 |
3 |
0 |
 |
8.667 |
3 |
0 |
 |
8.000 |
21 |
0 |
 |
8.654 |
16 |
0 |
 |
8.000 |
8 |
0 |
As previsões para novas moléculas obtidas a partir de um modelo QSAR só são aceitáveis se as novas moléculas estiverem dentro de seu domínio de aplicabilidade (o espaço químico definido por todos os descritores moleculares usados para construir o modelo). A Figura 3 mostra o gráfico de Williams que representa o domínio de aplicabilidade como um gráfico de Alavancagem (h) vs. Resíduos Padronizados (σ). O domínio de aplicabilidade do nosso modelo é definido dentro de ±3σ e um limite de alavancagem de aviso h* = 0,25.
Esta análise demonstra que ferramentas de aprendizado de máquina e modelagem computacional podem, de fato, ajudar pesquisadores a identificar terapias medicamentosas promissoras a partir de conjuntos de dados complexos. Ao aplicar várias abordagens de modelagem, podemos identificar potenciais alvos para a TBK1, o que pode impulsionar o desenvolvimento de medicamentos para tratar câncer, doenças neurodegenerativas, condições autoimunes e outras condições à medida que as descobertas médicas avançam.
Analisar grandes quantidades de dados e considerar a complexidade de compostos e moléculas é possível. Ao usar tecnologia de ponta para sintetizar esses dados em previsões, podemos alcançar novos avanços na descoberta de medicamentos.
Para saber mais sobre o campo empolgante e dinâmico dos inibidores de TBK1 e a construção de modelos preditivos, leia nosso novo CAS Insights Report, e nosso artigo recente no “Journal of Chemical Information and Modeling.”
