医療分野におけるイノベーションのペースは絶えず加速しており、人々の健康状態への理解が深まり、より効果的な治療法の可能性が広がっています。しかし、疾患や分子、治療標的を特定できたからといって、直ちに疾患を治癒できるわけではありません。人体は複雑であり、新たな発見があるたびに、適切な治療法を開発するためのさらなる課題が浮き彫りになります。
幸いなことに、テクノロジーを活用することで科学的ブレイクスルーの特定を加速させることが可能です。CASでは、機械学習アルゴリズムを応用し、がん、ウイルス感染症、炎症性疾患など、多くの疾患に対する効果的な新薬の発見を支援する予測モデルを開発しました。私たちは、複数の生物学的プロセスにおいて極めて重要な役割を果たすキナーゼ活性を持つ酵素、TBK1（TANK結合キナーゼ1）に焦点を当てました。TBK1を標的とすることは、生命を脅かす疾患に対する新たな治療法を切り拓く可能性を秘めていますが、その複雑さが研究上の課題となっています。
私たちは、人間がキュレーションした世界最大の科学情報リポジトリであるCAS Content CollectionTMを分析し、TBK1に関する学術論文が2020年から2023年の間にほぼ倍増していることを突き止めました。これは研究コミュニティにおいて高い関心が寄せられていることを示唆していますが、特許公開の伸びが鈍いことは、TBK1を標的とすることの難しさを物語っています。
TBK1は免疫応答や細胞応答において重要な役割を果たすため、新規薬物療法の標的として非常に有望です。研究者がこのキナーゼに関連する複雑な課題を克服し、より迅速にブレイクスルーを見出すためにはツールが必要です。私たちのコンピューターモデリングアプローチは、その実現方法を示しています。
がんや自己免疫疾患などに関与するTBK1
キナーゼは、ATPなどの高エネルギー分子から特定の基質分子（通常はタンパク質、脂質、炭水化物）へのリン酸基の転移を触媒する酵素です。キナーゼは細胞内および外部刺激のシグナル伝達に不可欠であり、多くの生理学的プロセスに関与しています。重要なキナーゼであるTBK1は、以下の役割を担っています。
- ウイルスや細菌感染に対する自然免疫応答の主要な制御因子。
- 炎症反応の制御に関与。
- 損傷したオルガネラやタンパク質の分解・リサイクルに関わる細胞プロセスであるオートファジーの制御に重要。
- さまざまな状況下での細胞の生存と増殖に寄与。
- グルコース代謝や脂質恒常性を含む代謝プロセスの制御に関与。
- DNA損傷に対する細胞応答に関与。
TBK1は多くの生物学的プロセスにおいて重要であるため、さまざまな疾患に関与していることが示唆されています。私たちはCAS Content Collectionの分析において、過去20年間の科学文献におけるTBK1と他のタンパク質や疾患との共起関係を可視化しました（図1参照）。注目すべき疾患の共起例は以下の通りです。
- 自己免疫疾患（ループス、多発性硬化症、過敏性腸症候群など）。
- 神経変性疾患（ALSや前頭側頭型認知症など）。
- がんの発生と進行。TBK1は細胞増殖を促進し、アポトーシスを阻害し、腫瘍微小環境を調節することで腫瘍の進行を引き起こす可能性があります。
- ウイルス感染症。TBK1の調節不全が、ウイルスに対する免疫系の応答に影響を及ぼす可能性があります。
- 代謝性疾患。ただし、その正確なメカニズムについては現在も研究が進められています。
研究者は、このキナーゼの活性を選択的に阻害できるTBK1阻害剤を追求しています。TBK1が調節不全に陥っている、あるいは過剰に活性化している疾患においてTBK1を標的とすることは、がん治療をはじめとする臨床上の大きなブレイクスルーにつながる可能性があります。有望な前臨床結果が得られているにもかかわらず、TBK1阻害剤の開発には、オフターゲット効果を最小限に抑えるための十分な選択性の確保、効果的な送達と体内分布のための薬物動態特性の最適化、臨床現場における安全性と忍容性の確保など、いくつかの課題が残されています。
IC50値に基づく治療薬候補を特定するQSARモデリング
阻害剤の開発において、研究者はIC50（半最大阻害濃度）値を検討します。IC50は、特に酵素阻害研究において、阻害剤の効力を定量化する指標です。これは、酵素や細胞プロセスなどの生物学的または生化学的標的の活性を50%阻害するために必要な阻害剤の濃度を表します。IC50は、薬物の有効性を測る指標として最も広く利用されており、有益な情報をもたらします。
コンピュータ支援創薬において、候補化合物のIC50値を予測することは、標的となる酵素やタンパク質に対する阻害活性を評価する上で極めて重要です。定量的構造活性相関（QSAR）モデルは、化合物の化学構造とIC50値を含む生物学的活性を関連付けるため、こうした予測に有用です。既知の阻害剤の実験的IC50値データセットを分析することで、QSARモデルは新規化合物のIC50値を予測することが可能になります。
これを実現するため、CAS Content Collectionを用いて、IC50、pIC50、およびTBK1に関する利用可能な全データを抽出しました。データクリーニングを経て、1,183化合物のトレーニングセットを作成しました。そのうち約40%（475化合物）はIC50の正確な測定値が得られており、回帰モデルの開発に適していました。残りのデータは、IC50=1uMおよびIC50=0.1uMという2つの閾値を用いたバイナリ（活性/非活性）データとして表現され、これらはバイナリ分布モデルおよび3クラス分類モデルの開発に適していました。
科学者や規制当局が求める予測能力にはそれぞれ違いがあるため、これら3種類のモデルを構築することにしました。
フラグメント機能分析記述子が最良の結果をもたらす
モデル開発にあたり、CAS独自のフィンガープリント、RdKitで利用可能な記述子、そしてフラグメント機能分析という3種類の分子記述子セットを使用しました。
その結果、フラグメント機能分析記述子から導き出されたモデルが、全体として最も優れた予測性能を示しました（図2参照）。この分析では、トレーニングセットの化学構造をサブフラグメントに分割し、66,000個以上の単一フラグメントを生成しました。この分析は、3つのモデルタイプ（回帰、バイナリ分布、3クラス分類）すべてに対して実施しました。
次に、機械学習アルゴリズムを用いて、特定の分子記述子の重要度を判定しました（表1参照）。特徴量選択は、あらゆる機械学習手法において重要なプロセスです。これは、最も有益な特徴量を抽出し、ノイズや無関係で冗長な属性を除去することを目的としています。表1は、フラグメント機能分析において、強力なTBK1阻害剤に主に存在する主要な分子記述子を示しています。
|
Structural alert |
Average pIC50 |
# of actives |
# of inactives |
 |
8.000 |
10 |
0 |
 |
8.000 |
4 |
0 |
 |
8.000 |
6 |
0 |
 |
8.003 |
11 |
0 |
 |
8.068 |
215 |
1 |
 |
8.000 |
3 |
0 |
 |
8.667 |
3 |
0 |
 |
8.000 |
21 |
0 |
 |
8.654 |
16 |
0 |
 |
8.000 |
8 |
0 |
QSARモデルから得られる新規分子の予測は、その分子がモデルの適用範囲（モデル構築に使用された全分子記述子によって定義される化学空間）内に収まる場合にのみ妥当となります。図3は、適用範囲をレバレッジ（h）対標準化残差（σ）のプロットとして表したウィリアムズプロットです。本モデルの適用範囲は、±3σおよび警告レバレッジ閾値h* = 0.25の範囲内で定義されています。
この分析は、機械学習ツールとコンピュータモデリングが、複雑なデータセットから有望な薬物療法を特定する上で実際に役立つことを実証しています。多様なモデリング手法を適用することで、TBK1の潜在的な標的を特定でき、がん、神経変性疾患、自己免疫疾患などの治療薬開発を推進し、医学の進歩とともにさらなる疾患への対応が可能となります。
膨大なデータの分析や、化合物および分子の複雑さへの対応は可能です。最先端技術を用いてデータを予測へと統合することで、創薬における新たなブレイクスルーを達成できます。
TBK1阻害剤と予測モデル構築という刺激的でダイナミックな分野の詳細については、弊社の新しいCAS Insightsレポート、および「Journal of Chemical Information and Modeling」に掲載された最近の論文をご覧ください。
