의료 분야의 혁신 속도는 끊임없이 가속화되고 있으며, 이는 인체 건강 상태에 대한 더 깊은 이해와 더 효과적인 치료법의 가능성을 의미합니다. 그러나 질환, 분자 또는 치료 표적을 식별한다고 해서 곧바로 질병을 치료할 수 있는 것은 아닙니다. 인체는 복잡하며, 새로운 발견이 이루어질 때마다 올바른 치료법을 개발하는 방법에 대한 더 많은 의문이 제기됩니다.
다행히 기술은 과학적 돌파구를 더 빠르게 찾을 수 있도록 지원합니다. CAS는 머신러닝 알고리즘을 적용하여 암, 바이러스 감염, 염증성 질환 등 다양한 질병을 치료할 효과적인 신약을 찾는 데 도움을 줄 수 있는 예측 모델을 개발했습니다. 우리는 키나아제 활성을 가지며 여러 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하는 효소인 TBK1(TANK-binding kinase 1)에 주목했습니다. TBK1을 표적으로 삼으면 생명을 위협하는 질병에 대한 새로운 치료법을 제시할 수 있지만, 그 복잡성으로 인해 연구에 어려움이 따릅니다.
우리는 가장 방대한 인간 큐레이션 과학 정보 저장소인 CAS Content CollectionTM을 분석한 결과, 2020년에서 2023년 사이에 TBK1 관련 저널 출판물이 거의 두 배로 증가했음을 확인했습니다. 이는 연구 커뮤니티의 광범위한 관심을 시사하지만, 특허 출판물의 낮은 성장률은 TBK1을 표적으로 삼는 데 따르는 잠재적 어려움을 보여줍니다.
TBK1은 면역 및 세포 반응에서 중요한 역할을 하므로 새로운 약물 치료를 위한 매우 유망한 표적입니다. 연구자들은 이 키나아제와 관련된 복잡성을 극복하고 더 빠르게 돌파구를 찾을 수 있는 도구가 필요합니다. 우리의 컴퓨터 모델링 접근 방식은 이를 실현하는 방법을 보여줍니다.
암, 자가면역 질환 등에서 TBK1의 역할
키나아제는 ATP와 같은 고에너지 분자에서 특정 기질 분자(주로 단백질, 지질 또는 탄수화물)로 인산기를 전달하는 반응을 촉매하는 효소입니다. 키나아제는 세포 내 신호 전달과 외부 자극 전달에 필수적이며, 많은 생리적 과정에 관여합니다. 중요한 키나아제인 TBK1은 다음과 같은 역할을 합니다.
- 바이러스 및 박테리아 감염에 대한 선천 면역 반응의 핵심 조절자입니다.
- 염증 반응 조절에 관여합니다.
- 손상된 세포 소기관 및 단백질의 분해와 재활용에 관여하는 세포 과정인 자가포식(autophagy) 조절에 중요합니다.
- 다양한 상황에서 세포 생존 및 증식에 기여합니다.
- 포도당 대사 및 지질 항상성을 포함한 대사 과정 조절에 관여합니다.
- DNA 손상에 대한 세포 반응에 관여합니다.
TBK1은 매우 다양한 생물학적 과정에서 중요하기 때문에 여러 질병과 관련이 있습니다. CAS Content Collection 분석을 통해 지난 20년간 과학 문헌에서 TBK1이 다른 단백질 및 질병과 함께 언급된 빈도를 시각화했습니다(그림 1 참조). 주요 질병 연관성은 다음과 같습니다.
- 자가면역 질환(루푸스, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군 등).
- 신경퇴행성 질환(루게릭병(ALS) 및 전두측두엽 치매 등).
- 암의 발생 및 진행(TBK1은 세포 증식을 촉진하고 세포 사멸을 억제하며 종양 미세 환경을 조절하여 종양 진행을 유발할 수 있음).
- 바이러스 감염(TBK1 조절 장애가 바이러스에 대한 면역 체계의 반응에 영향을 미칠 수 있음).
- 대사 질환(정확한 메커니즘은 여전히 연구 중).
연구자들은 이 키나아제의 활성을 선택적으로 차단할 수 있는 TBK1 억제제를 연구하고 있습니다. TBK1이 조절되지 않거나 과도하게 활성화된 질환에서 이를 표적으로 삼으면 암 치료를 포함한 임상적 돌파구를 마련할 수 있습니다. 유망한 전임상 결과에도 불구하고, TBK1 억제제 개발은 오프 타겟 효과를 최소화하기 위한 충분한 선택성 확보, 체내 전달 및 분포를 위한 약동학적 특성 최적화, 임상 환경에서의 안전성 및 내약성 확보 등 여러 과제에 직면해 있습니다.
IC50 값을 기반으로 잠재적 치료법을 식별하는 QSAR 모델링
억제제 약물을 개발할 때 연구자들은 IC50(반최대 억제 농도) 값을 검토합니다. IC50은 특히 효소 억제 연구에서 억제제의 효능을 정량화하는 척도입니다. 이는 효소나 세포 과정과 같은 생물학적 또는 생화학적 표적의 활성을 50% 억제하는 데 필요한 억제제의 농도를 나타냅니다. IC50은 약물의 효능을 측정하는 가장 널리 사용되는 유용한 지표입니다.
컴퓨터 지원 약물 설계에서 잠재적 약물 후보의 IC50 값을 예측하는 것은 표적 효소나 단백질 억제 효능을 평가하는 데 매우 중요합니다. 정량적 구조-활성 관계(QSAR) 모델은 화합물의 화학적 구조와 IC50 값을 포함한 생물학적 활성을 연관시키므로 이러한 예측에 유용합니다. 실험적으로 확인된 IC50 값을 가진 기존 억제제 데이터 세트를 분석함으로써 QSAR 모델은 새로운 화합물의 IC50 값을 예측할 수 있습니다.
이를 위해 CAS Content Collection을 사용하여 IC50, pIC50 및 TBK1에 관한 모든 가용 데이터를 추출했습니다. 데이터 정제 과정을 거쳐 1,183개의 화합물로 구성된 학습 세트를 확보했습니다. 이 중 약 40%(475개)는 회귀 모델 개발에 적합한 정확한 IC50 측정값을 포함하고 있었습니다. 나머지 데이터는 IC50=1uM 및 IC50=0.1uM이라는 두 가지 기준점에 따라 이진(활성/비활성) 데이터로 분류되었으며, 이는 이진 분포 및 3범주 분류 모델 개발에 활용되었습니다.
과학자와 규제 기관의 예측 기능에 대한 요구 사항이 서로 다르기 때문에, 당사는 세 가지 유형의 모델을 구축하기로 결정했습니다.
단편-기능 분석 기술자가 최상의 결과를 도출합니다
모델 개발 시 당사는 독자적인 CAS Fingerprint, RdKit에서 제공하는 기술자, 그리고 단편-기능 분석이라는 세 가지 분자 기술자 세트를 사용했습니다.
이 중 단편-기능 분석 기술자를 통해 도출된 모델이 전반적으로 가장 우수한 예측 성능을 보였습니다(그림 2 참조). 이 분석을 위해 학습 세트의 화학 구조를 하위 단편으로 분할하여 66,000개 이상의 단일 단편을 생성했습니다. 당사는 세 가지 모델 유형(회귀, 이진 분포, 3범주 분류) 모두에 대해 이 분석을 수행했습니다.
이어 머신러닝 알고리즘을 활용하여 특정 분자 기술자의 중요도를 결정했습니다(표 1 참조). 특징 선택은 모든 머신러닝 기법에서 핵심적인 부분입니다. 이는 가장 유용한 정보를 추출하고 노이즈와 불필요하거나 중복되는 속성을 제거하는 것을 목표로 합니다. 표 1은 가장 강력한 TBK1 억제제에 주로 존재하는 단편-기능 분석의 주요 활성 분자 기술자를 보여줍니다.
|
Structural alert |
Average pIC50 |
# of actives |
# of inactives |
 |
8.000 |
10 |
0 |
 |
8.000 |
4 |
0 |
 |
8.000 |
6 |
0 |
 |
8.003 |
11 |
0 |
 |
8.068 |
215 |
1 |
 |
8.000 |
3 |
0 |
 |
8.667 |
3 |
0 |
 |
8.000 |
21 |
0 |
 |
8.654 |
16 |
0 |
 |
8.000 |
8 |
0 |
QSAR 모델에서 얻은 새로운 분자에 대한 예측은 해당 분자가 모델의 적용 범위(모델 구축에 사용된 모든 분자 기술자로 정의되는 화학적 공간) 내에 있을 때만 유효합니다. 그림 3은 레버리지(h)와 표준화 잔차(σ)의 그래프로 적용 범위를 나타내는 윌리엄스 도표입니다. 당사 모델의 적용 범위는 ±3σ 및 경고 레버리지 임계값 h* = 0.25 이내로 정의됩니다.
이 분석은 머신러닝 도구와 컴퓨터 모델링이 복잡한 데이터 세트에서 유망한 약물 치료법을 찾는 데 실제로 도움이 될 수 있음을 보여줍니다. 다양한 모델링 접근 방식을 적용하여 TBK1의 잠재적 표적을 식별할 수 있으며, 이는 암, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환 등을 치료하기 위한 약물 개발을 촉진할 것입니다.
방대한 데이터를 분석하고 화합물과 분자의 복잡성을 고려하는 것은 가능합니다. 최첨단 기술을 사용하여 해당 데이터를 예측으로 통합함으로써 약물 발견 분야에서 새로운 돌파구를 마련할 수 있습니다.
TBK1 억제제와 예측 모델 구축이라는 역동적인 분야에 대해 자세히 알아보려면 새로운 CAS Insights 보고서와 최근 “Journal of Chemical Information and Modeling”에 게재된 논문을 읽어보시기 바랍니다.
