Ensaios clínicos recentes mostram que psicodélicos recreativos como LSD (dietilamida do ácido lisérgico), MDMA (3,4-metilenodioximetanfetamina, às vezes conhecido como "Molly") e psilocibina (às vezes conhecido como "cogumelos") estão apresentando resultados positivos quando a dosagem e a administração são devidamente controladas. Com um problema cada vez mais global e sem novas classes de antidepressivos nos últimos 30 anos, poderiam os psicodélicos ser mais uma ferramenta no combate à depressão e ao TEPT?
Por que a saúde mental é importante? Um problema e uma oportunidade crescentes
Uma população saudável é a base de uma economia próspera e em crescimento. Mas, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), mais de 280 milhões de pessoas sofrem de depressão, e estima-se que 284 milhões de pessoas tenham sofrido de transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) em todo o mundo. Sabemos que a doença mental impacta negativamente a capacidade das pessoas de trabalhar e pode limitar significativamente sua participação no mercado de trabalho. De fato, a depressão é a principal causa de incapacidade em todo o mundo e, com taxas de remissão para TEPT variando de 20% a 30%, há uma população crescente em busca de tratamento.
Consequentemente, há argumentos a favor da urgência de enfrentar uma crise de saúde mental crescente. As taxas de doenças mentais entre adolescentes e jovens adultos aumentaram significativamente na última década, e a pandemia de COVID acelerou esse impacto. Apesar disso, não houve um avanço significativo na pesquisa ou uma revolução nos tratamentos correspondentes para aliviar o problema. De fato, muitas grandes empresas farmacêuticas recuaram da pesquisa e desenvolvimento de medicamentos para doenças mentais e reduziram seus investimentos em programas de pesquisa em neurociência devido aos altos riscos e altas taxas de falha em ensaios clínicos.
O status quo: Resistência ao tratamento com os antidepressivos atuais
Já se passaram mais de 30 anos sem uma nova classe de medicamentos antidepressivos. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), como o Prozac, têm sido a principal classe de medicação antidepressiva por várias décadas. A serotonina é um hormônio fundamental que ativa os receptores de serotonina em certas regiões do cérebro para estabilizar nosso humor, sentimentos e felicidade (Figura 1).
Os medicamentos ISRS funcionam inibindo o processo de recaptação da serotonina (5-HT) nas sinapses neuronais, de modo a aumentar o nível de serotonina nas sinapses (Figura 1). No entanto, muitos pacientes desenvolveram resistência ao tratamento com esses medicamentos após muitos anos de prescrição, o que resulta em uma demanda significativa por novas formas de tratamento. Poderiam os psicodélicos ser um desses caminhos?
Resultados promissores em ensaios clínicos iniciais
Desde 1990, houve um aumento no interesse de pesquisa em drogas psicodélicas devido ao avanço tecnológico na neuroimagem, permitindo que os pesquisadores vinculassem essas drogas a um resultado materializado real em um ambiente experimental. Essas drogas são uma classe de substâncias alucinógenas que exercem seu efeito neurológico ligando-se a alguns dos receptores de neurotransmissores (receptores que detectam sinais químicos entre os neurônios). Após a ingestão, elas produzem mudanças na percepção, no humor e no processo cognitivo das pessoas e podem levar a uma viagem mental para longe da realidade, chamada de "viagem psicodélica". Essas drogas são compostos químicos orgânicos, sintetizados ou extraídos de fontes naturais.
Dada a crescente conscientização sobre os problemas de saúde mental e o fato de que a situação atual apresenta tratamentos disponíveis inadequados, as drogas psicodélicas estão encontrando seu valor renovado como uma ferramenta para tratar uma variedade de doenças mentais. Aqui, analisamos três drogas psicodélicas que estão atualmente em estágio avançado de ensaios clínicos:
- Psilocibina (cogumelos) para o tratamento da depressão resistente a medicamentos em ensaios de fase 2
- Dietilamida do ácido lisérgico (LSD) para o tratamento do transtorno depressivo maior em ensaios de fase 2
- 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA), um ingrediente chave na droga comumente conhecida como ecstasy ou molly, para o tratamento de pacientes com TEPT em ensaios de fase 3.
Potencial crescente para a psilocibina
Uma vez ingerida, a psilocibina é transformada na forma ativa da droga, a psilocina (Figura 2), e sua estrutura química é muito semelhante à da serotonina, permitindo que ela funcione como um agonista do receptor de serotonina. As únicas diferenças nas estruturas são as posições dos grupos hidroxila e metila (Figura 3). Algumas horas após a ingestão, a psilocibina produz mudanças profundas na consciência, com alucinações visuais e auditivas.
Um ensaio clínico randomizado demonstrou que a terapia assistida por psilocibina é eficaz na produção de efeitos antidepressivos rápidos, duradouros e significativos em pacientes com transtorno depressivo maior. Atualmente, a psilocibina está em fase 2 de ensaios clínicos para o transtorno depressivo maior. Além disso, diversos estudos-piloto de psicoterapia assistida por psilocibina também apresentaram benefícios positivos no tratamento da dependência de álcool e nicotina.
Resultados iniciais do LSD
Assim como a psilocibina, o LSD também pode ser encontrado e extraído de cogumelos. No entanto, foi sintetizado quimicamente pela primeira vez pelo cientista suíço Dr. Albert Hofmann em 1938. O efeito psicológico do LSD foi intensamente investigado entre 1950 e 1970. Muitas publicações daquele período mostraram mudanças positivas de comportamento e personalidade em pacientes com diversos transtornos psiquiátricos. Observou-se também que o LSD, quando acompanhado de suporte adequado durante sua administração, poderia reduzir a dor, a ansiedade e a depressão em pacientes com câncer avançado.
Assim como a psilocibina, o LSD atua principalmente como um agonista do receptor de serotonina devido à sua semelhança estrutural com a serotonina (Figura 4). No entanto, os mecanismos de interação entre a ativação do receptor e o consequente comprometimento cognitivo e indução de alucinações ainda são pouco compreendidos. Apesar disso, o benefício do LSD no tratamento de várias doenças mentais está sendo investigado atualmente em diversos estudos clínicos-piloto. De forma mais promissora, o LSD em diferentes dosagens está sendo testado em um ensaio de fase 2 para o transtorno depressivo maior.
MDMA vai além das festas
O MDMA é uma droga psicodélica sintética (Figura 5). Tem sido popularmente utilizada em casas noturnas como droga recreativa. O MDMA atua principalmente como um agonista serotoninérgico indireto para aumentar a quantidade de serotonina liberada na sinapse. Ele também atua nas vesículas de armazenamento de serotonina e nos transportadores de serotonina para aumentar a quantidade de serotonina pronta para ser liberada e promover sua liberação. Esse processo pode levar a aumentos significativos na serotonina disponível na sinapse. O MDMA demonstrou melhorar a extinção da memória de medo, modular a reconsolidação da memória de medo e fortalecer o comportamento social em modelos animais.
Mais interessante ainda, um trabalho recente realizado por uma equipe de pesquisa da Johns Hopkins revelou seu valor terapêutico e potencial mecanismo no tratamento de pacientes com TEPT. A equipe descobriu que o MDMA reabre períodos críticos de formação de circuitos neuronais que, em estados de doença, estariam fechados, permitindo a reformulação desses circuitos quando o estresse ambiental não está mais presente. O MDMA está atualmente em ensaios de fase 3 e seus ensaios de fase 2 mostraram resultados promissores de segurança e eficácia no tratamento de pacientes com TEPT.
Progresso, mas ainda há muito a fazer
Embora tenha havido progresso, ainda existem alguns obstáculos para o uso de psicodélicos no tratamento de transtornos de saúde mental. Primeiro, fora do Oregon, muitas dessas substâncias são controladas como substâncias de classe 1 e são ilegais. Em segundo lugar, o potencial para abuso, negligência e uso indevido de substâncias altamente controladas é alto, tanto por parte dos pacientes quanto dos profissionais. Finalmente, existem também riscos físicos. Alguns pacientes podem ocasionalmente vivenciar uma "bad trip", descrita como um estado agudo de ansiedade e confusão, ou apresentar um aumento moderado na pressão arterial e na frequência cardíaca.
Embora as drogas psicodélicas não causem dependência ou problemas de abstinência como os opioides ou substâncias à base de cannabis causam, o uso prolongado ou frequente pode levar à tolerância. Recomenda-se que as drogas psicodélicas sejam administradas aos pacientes em um ambiente controlado e supervisionado.
A saúde mental não é um estado simples de preto ou branco; é complexa — espectral e contínua. Na extremidade positiva, o bem-estar e a realização; no meio, a adaptação e a sobrevivência; e na extremidade negativa, as funções diárias prejudicadas pela doença. As opções de tratamento também devem ser abordadas em um continuum, em um ambiente altamente colaborativo entre o paciente e seus profissionais de saúde. Isso pode variar desde a terapia cognitivo-comportamental até medicamentos ou procedimentos conhecidos, ou abordagens mais experimentais, dependendo do diagnóstico e da avaliação médica.
À medida que a inovação continua a acelerar nesta empolgante área terapêutica, a CAS firmou recentemente uma parceria com a April 19 Discovery, uma empresa de descoberta de medicamentos orientada por IA especializada em psicodélicos. Essa colaboração de aprendizado de máquina acelerou o desenvolvimento de compostos líderes para a April 19 Discovery por meio da CAS Content CollectionTM e serviços personalizados. Saiba mais no comunicado de imprensa.
