O sequenciamento do genoma humano na virada do século XXI prometia uma nova era de oportunidades para a indústria farmacêutica, elevando as expectativas e os gastos em P&D. Mas, embora a pressão para inovar seja maior do que nunca, a FDA está, na verdade, aprovando 25% menos medicamentos do que na década de 1990.
Então, o que está acontecendo? Por que as empresas farmacêuticas estão gastando mais dinheiro e tempo (geralmente até 15 anos) para desenvolver novas entidades químicas (NCEs), apenas para vê-las falhar antes de chegar ao mercado? E como podemos melhorar?

Por que tantas NCEs falham durante o desenvolvimento?
Vários estudos têm procurado entender as principais causas de atrito na descoberta e no desenvolvimento de medicamentos. Ao reunir dados de várias empresas farmacêuticas, essas investigações revelaram algumas descobertas interessantes.
Um estudo recente de Waring e colegas analisou as principais causas de atrito no desenvolvimento de medicamentos com base em uma revisão de 812 NCEs em desenvolvimento por AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline e Pfizer. Este estudo também considerou NCEs na fase pré-clínica, analisou produtos indicados para entrar em estudos de toxicologia pré-clínica antes de avançar para a Fase I.
Causa de atrito | Taxa geral | 2000 a 2005 | 2006 a 2010 | Pré-clínica para fase I | Fase I | Fase II |
---|---|---|---|---|---|---|
Toxicologia não clínica | 40% | 40% | 40% | 59% | 13% | 8% |
Racionalização do portfólio | 21% | 13% | 32% | 21% | 18% | 19% |
Segurança clínica | 11% | 13% | 8% | 1% | 25% | 25% |
Eficácia | 9% | 11% | 4% | 3% | 9% | 35% |
PK | 5% | 5% | 4% | 1% | 16% | 1% |
As taxas gerais de progressão desde o estágio de pré-clínica até a Fase IV foram baixas. Embora muitos fatores de desgaste tenham sido identificados, a toxicidade não clínica e, curiosamente, a racionalização do portfólio foi citada como as causas mais comuns de falha no desenvolvimento de medicamentos. Já no estágio de clínica, a segurança clínica e a eficácia foram os fatores que mais contribuíram para o fracasso do programa, respondendo por pouco menos de dois terços do desgaste geral.
Como podemos reduzir as taxas de atrito no desenvolvimento de NCEs?
Esses achados destacam a necessidade urgente de melhorar a saúde geral do pipeline da indústria farmacêutica. Então, que estratégias as empresas farmacêuticas devem adotar para ajudar a superar esse desafio?
1. As propriedades físico-químicas dos medicamentos são importantes
Ultimamente, tem havido muitas discussões sobre o valor da “Regra dos Cinco” de Lipinski no desenvolvimento de medicamentos modernos. As regras de Lipinski foram desenvolvidas originalmente como diretrizes para melhorar a biodisponibilidade de medicamentos administrados por via oral, estabelecendo pontos de corte para os principais fatores físico-químicos, como o peso molecular. No entanto, sua adoção generalizada por grandes setores da indústria levou alguns a questionar se elas estão de fato contribuindo para o desafio do atrito.
Embora certamente haja motivos para adotar uma abordagem mais sutil e pragmática para aplicar as regras de Lipinski, o estudo de Waring mostra que os princípios que as sustentam ainda moldam o sucesso. De fato, embora vários NCEs aprovados tenham violado o peso molecular ou a regra do logP calculado, apenas 8% dos candidatos a medicamentos violaram ambos.
No geral, as NCEs que obtêm aprovação tendem a ser menores, menos lipofílicas, têm flexibilidade rotacional e menos anéis aromáticos de carbono. Os dados mostram que as moléculas com as propriedades físico-químicas a seguir são mais propensas a se tornarem medicamentos:
- Massa molecular~400
- clogP = 2,8 - clogD7,4 = 1,8
- fração de sp3 = 0,42
- Contagem de anéis aromáticos = 2,1
Curiosamente, compostos com altos valores de clogP ou clogD7,4 são mais propensos a falhar por razões de segurança clínica, enquanto tal associação não foi demonstrada para falhas de toxicologia pré-clínica. Os compostos zwitteriônicos são mais propensos a sobreviver à toxicologia pré-clínica, mas apresentam taxas de falha mais altas devido à farmacocinética ruim.
2. Compreender a relação doença-alvo é fundamental
Embora a seleção de melhores candidatos a medicamentos seja uma maneira de aumentar o sucesso no desenvolvimento farmacêutico, também é importante concentrar os esforços nos alvos corretos da doença. Como evidenciou o progresso decepcionante de medicamentos direcionados a distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer, é fundamental entender inteiramente a relação doença-alvo para alcançar melhores taxas de sobrevivência para as NCEs, tanto nas fases de desenvolvimento quanto nas fases clínicas.
A análise de rede é uma técnica que provou ser valiosa para melhorar a seleção de alvos e ajudar a ir além do paradigma tradicional de um efeito, uma causa e um alvo. Usando dados de alta qualidade e com curadoria rigorosa, as empresas farmacêuticas podem mapear as interações entre os nós. Quando combinadas com dados genômicos, essas redes podem fornecer um poderoso conjunto de análises para obter insights mais profundos sobre os caminhos da doença.
3. Olhe além do dogma tradicional de P&D
Está claro que o pipeline estabelecido para a produção de medicamentos “de grande sucesso” não está funcionando de forma eficaz. A abordagem tradicional requer foco em doenças que são tipicamente crônicas e multifatoriais, ao mesmo tempo em que depende de investimentos em várias camadas e exige ensaios clínicos em larga escala. Em última análise, é um modelo que se tornou muito pesado e caro para manter.
Para lidar com o desgaste por racionalização de portfólio, algumas empresas farmacêuticas estão se afastando do modelo tradicional e formando parcerias mais colaborativas. Em vez de manter departamentos paralelos e simplesmente terceirizar áreas de especialização, essas empresas estão reconsiderando a abordagem tradicional e completa, capacitando empresas parceiras a atuarem como verdadeiros centros de competência. Essa estrutura está ajudando a aumentar a eficiência e a estabelecer mais rapidamente se os medicamentos (e seus alvos) são comercialmente viáveis.
Assista ao webinar: O desafio do atrito de novas entidades químicas
Como o atrito é um desafio significativo no desenvolvimento farmacêutico, é essencial que as empresas estejam usando as melhores estratégias para garantir a progressão das NCEs da bancada para a beira do leito.
Assista ao nosso webinar com o Dr. Kelvin Cooper, consultor da KC Pharma Consulting e ex-vice-presidente sênior da Pfizer, para obter uma compreensão mais completa dos desafios que envolvem o desenvolvimento de NCEs e as estratégias que podem superá-los.
Aprenda como o CAS pode ajudá-lo a obter a vantagem das informações que você precisa para maximizar o valor de seus investimentos em desenvolvimento e pesquisa.