As doenças neurodegenerativas prejudicam gravemente a vida de milhões de pessoas em todo o mundo. Esses distúrbios complexos envolvem inúmeros fatores genéticos e não genéticos, mas todos apresentam agregação patológica de proteínas ou problemas com a proteostase, o processo de síntese, dobramento, desagregação e degradação de proteínas. As doenças neurodegenerativas mais conhecidas são Alzheimer e Parkinson, que se tornaram mais comuns à medida que as pessoas vivem mais e, consequentemente, sofrem os efeitos do envelhecimento. No entanto, existe outro grupo de distúrbios neurodegenerativos conhecidos como doenças por poliglutamina (PolyQ), incluindo a doença de Huntington, que apresentam desafios adicionais aos pesquisadores que buscam opções de tratamento.
As doenças PolyQ são caracterizadas pela expansão anormal de uma repetição trinucleotídica de citosina-adenina-guanina (CAG), resultando na produção de proteínas com um trato de poliglutamina expandido. Elas são consideradas raras, com uma frequência média entre 1 e 10 casos por 100.000 pessoas, mas as PolyQs constituem o maior grupo de distúrbios neurodegenerativos monogênicos. Sem cura ou medidas preventivas disponíveis, essas doenças são complexas de tratar e podem impactar severamente famílias inteiras devido à sua natureza genética.
Analisamos a CAS Content CollectionTM, o maior repositório de informações científicas curadas por especialistas do mundo, para entender melhor os avanços atuais da pesquisa e os desafios contínuos para enfrentar essas doenças fatais.
O que são doenças PolyQ?
Existem nove doenças PolyQ identificadas: doença de Huntington (DH); seis tipos de ataxias espinocerebelares (SCA) — um, dois, três, seis, sete e dezessete; atrofia dentatorrubro-pálido-luysiana (ADRPL); e atrofia muscular espinhal e bulbar (AMEB). Todas essas condições são autossômicas dominantes, exceto a AMEB, que é ligada ao cromossomo X e ocorre apenas em populações masculinas.
As doenças PolyQ exibem uma correlação inversa entre o número de repetições CAG e a idade de início da doença nos pacientes. A gravidade da doença tende a aumentar e a idade de início tende a diminuir nas gerações sucessivas.
As proteínas envolvidas nos vários distúrbios diferem em sua função e localização dentro das células, e diferentes regiões cerebrais e subtipos neuronais são afetados em cada condição. No entanto, uma característica comum dessas doenças é a deformação radical dos neurônios em regiões específicas do cérebro, o que prejudica o funcionamento vital.
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Desafios no tratamento da doença de Huntington e outras condições PolyQ
Atualmente, não existem tratamentos modificadores da doença disponíveis para a doença de Huntington ou outras PolyQs, e vários desafios contínuos complicam a busca por curas:
- Fisiopatologia complexa: As doenças PolyQ envolvem mecanismos moleculares intrincados com muitas complexidades que os pesquisadores estão trabalhando para compreender melhor.
- Apresentação clínica variável: Essas condições exibem heterogeneidade significativa na apresentação, idade de início e progressão da doença. Isso complica o diagnóstico e o tratamento.
- Falta de biomarcadores para diagnóstico e monitoramento: Biomarcadores confiáveis são fundamentais para diagnóstico, prognóstico e monitoramento das respostas ao tratamento, mas os biomarcadores validados para doenças PolyQ são limitados.
- Múltiplos obstáculos no desenvolvimento de medicamentos: Modelos animais não representam totalmente o fenótipo humano dessas condições, portanto, seu valor é limitado na pesquisa de PolyQ. Ao mesmo tempo, tratamentos potenciais têm dificuldade em atravessar a barreira hematoencefálica e atingir os neurônios-alvo, o que complica o desenvolvimento de terapias eficazes.
A pesquisa está aumentando, mas ainda há muito trabalho a ser feito
Apesar desses muitos desafios, os pesquisadores estão buscando uma melhor compreensão dessas doenças e tratamentos potenciais. Nossa análise da CAS Content Collection revelou um crescimento de mais de 25% nas publicações relacionadas a PolyQ apenas nos últimos três anos. Notavelmente, em anos anteriores, as publicações em periódicos dominavam a pesquisa com uma proporção de periódicos para patentes de 4-5, mas após o ano de 2002, as publicações de patentes cresceram significativamente e a proporção está agora mais próxima de 2 (veja a Figura 1). Isso sugere que as descobertas terapêuticas estão se aproximando da comercialização.
Mais da metade de todos os documentos relacionados a PolyQ na CAS Content Collection referem-se à doença de Huntington, o que faz sentido, já que esta é a condição PolyQ mais prevalente, com uma frequência média de três a sete casos por 100.000 pessoas (veja a Figura 2). A coreia é o sintoma mais comum da doença de Huntington, mas ela também leva a alterações cognitivas e demência. É desencadeada por uma expansão de repetição CAG do éxon do gene da huntingtina.
Como demonstra o mapa mental de nossa análise, a patogênese e os mecanismos moleculares são as áreas de pesquisa mais proeminentes (veja a Figura 3). Essas tendências sugerem que os pesquisadores ainda estão buscando entender como essas doenças se desenvolvem nos pacientes e nas famílias.
Estratégias terapêuticas oferecem possíveis avanços
Tratamentos e terapias potenciais estão aumentando à medida que os pesquisadores obtêm uma melhor compreensão da agregação proteica e de outros atributos das doenças neurodegenerativas. Como vemos na Figura 4, a agregação proteica patológica é a característica mais comum da doença em publicações relacionadas a PolyQ e, compreensivelmente, ocorre em conjunto com inibidores de agregação como estratégia terapêutica.
Vários conceitos de pesquisa promissores são proeminentes nas publicações sobre PolyQ:
- Chaperonas moleculares: Elas desempenham um papel fundamental na manutenção da proteostase celular, facilitando o dobramento correto das proteínas celulares para garantir sua função ou promovendo a degradação de proteínas incorretamente dobradas para evitar danos. A terapia com chaperonas é uma estratégia terapêutica desenvolvida recentemente para tratar doenças de dobramento incorreto de proteínas, e certas chaperonas, como a família Hsp70, demonstraram modificar a agregação de PolyQ e inibir sua toxicidade. Compreender como as chaperonas moleculares se inter-relacionam com a progressão da doença será crucial para avanços futuros, e este conceito é atualmente a terapia mais explorada nos materiais da CAS Content Collection (ver Figura 5).
- Terapia com células-tronco: As células-tronco são uma ferramenta promissora para a medicina regenerativa, e uma abordagem inovadora para as doenças PolyQ é substituir neurônios danificados ou estimular as vias de neurogênese endógena do cérebro usando-as. Já houve tentativas bem-sucedidas de transplante de células-tronco em modelos de PolyQ. Como visto na Figura 5, as células-tronco são a quarta terapia mais comum em publicações relacionadas a PolyQ, e também desempenham um papel importante nos modelos de doenças, que ocupam o terceiro lugar.
- Modelos celulares: Estes são cruciais para a pesquisa de doenças, e nossa análise observou o desenvolvimento de modelos de células-tronco embrionárias e modelos de células-tronco pluripotentes induzidas que compreendem informações genéticas específicas do paciente. Esses avanços genéticos personalizados podem se tornar grandes avanços no tratamento das doenças PolyQ.
- Inibidores da enzima histona desacetilase (HDAC): O status de acetilação da cromatina é criticamente prejudicado nos distúrbios PolyQ, e a hiperacetilação de histonas desencadeada pela inibição de HDACs tem um efeito neuroprotetor. Pequenas moléculas inibidoras de HDAC estão, portanto, mostrando potencial como agentes terapêuticos, mas existem preocupações com a toxicidade. Estudos adicionais são necessários para compreender totalmente o mecanismo de certos inibidores de HDAC benéficos, os substratos envolvidos e as vias de enzimas HDAC específicas.
- Nanopartículas: Embora os vetores tradicionais de entrega de medicamentos tenham dificuldade em atravessar a barreira hematoencefálica, os nanocarreadores podem ser úteis para encapsular medicamentos e direcionar a entrega nessas doenças neurodegenerativas desafiadoras. A absorção de nanopartículas pelas células é muito maior do que a de partículas maiores, e uma variedade de materiais compõe nanocarreadores promissores, incluindo polímeros, lipídios, metais ou combinações desses materiais.
Por exemplo, nanopartículas lipídicas sólidas que transportam um neuroprotetor foram administradas com sucesso em testes com roedores relacionados à doença de Huntington. Em outro estudo, a agregação de huntingtina mutante contendo PolyQ também foi impedida em células neuronais em cérebros de camundongos com doença de Huntington usando um sistema de nanocarreador de Fe2O3 revestido com poliacrilato e conjugado covalentemente com poli(trealose).
- Biomarcadores: Uma combinação de biomarcadores e avaliação clínica pode facilitar o diagnóstico, bem como a avaliação de terapias potenciais. Os pesquisadores estão explorando biomarcadores para doenças PolyQ que não sejam coletados post-mortem ou por meio de medidas excessivamente invasivas, e avanços nesse conceito melhorarão muito o diagnóstico, fornecerão melhores informações de prognóstico e facilitarão a análise da progressão da doença e dos tratamentos. Esses biomarcadores potenciais incluem moléculas baseadas no sangue, como fragmentos de proteínas mutantes ou microRNAs, neuroimagem como exames de ressonância magnética, marcadores relacionados ao estresse oxidativo e inflamação, e modificadores genéticos via sequenciamento do genoma.
- Terapias genéticas: As terapias genéticas podem um dia incluir o silenciamento gênico ou a supressão do(s) gene(s) mutado(s) que causa(m) um distúrbio PolyQ. Essas terapias produziram resultados promissores em testes em animais para SBMA, SCA1 e doença de Huntington, mas há uma série de preocupações éticas e logísticas com as tecnologias de edição genética que devem ser abordadas antes que haja uma adoção mais ampla.
Ensaios clínicos são poucos, mas estão crescendo
A relativa escassez de ensaios clínicos para doenças PolyQ reflete sua raridade relativa. Nossa análise mostra que cerca de 200 ensaios clínicos foram registrados nos últimos 10 anos. Para comparação, o National Institute on Aging tem atualmente mais que o dobro desse número para Alzheimer hoje. No entanto, inúmeros ensaios clínicos estão em status de recrutamento, o que significa que avanços podem estar no horizonte para essas doenças de difícil tratamento (ver Figura 6).
O futuro da pesquisa em PolyQs
A doença de Huntington e outras condições PolyQ são distúrbios complexos com muitos desafios para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas bem-sucedidas. No entanto, à medida que nossa compreensão dos processos neurodegenerativos melhora, também aumentam as chances de avanços clínicos significativos no tratamento dessas doenças.
Nossa análise da CAS Content Collection mostra que as direções futuras da pesquisa têm várias áreas potenciais de ênfase. Desenvolver estratégias inovadoras para prevenir ou separar agregados proteicos tóxicos será fundamental. Compreender os modificadores genéticos e definir abordagens de terapia gênica pode desbloquear muitos tratamentos ou curas, e identificar biomarcadores para um diagnóstico mais claro e avaliação do tratamento fornecerá aos médicos mais opções de manejo da doença.
Dada a complexidade das doenças PolyQ, será importante que os pesquisadores explorem os potenciais efeitos sinérgicos da combinação de diferentes abordagens terapêuticas. O sucesso pode significar retardar ou interromper algumas das doenças neurodegenerativas mais desafiadoras e debilitantes que afetam a sociedade hoje.
Para uma visão mais aprofundada sobre o cenário das doenças neurodegenerativas, consulte nosso relatório recente sobre as doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington.
Os dados principais deste artigo, bem como as Figuras 1-6, foram extraídos de Tenchov R, Sasso JM, Zhou QA. Polyglutamine (PolyQ) Diseases: Navigating the Landscape of Neurodegeneration. ChemRxiv. 2024; doi:10.26434/chemrxiv-2024-pt7wp.
