A doença de Alzheimer é um distúrbio neurológico progressivo com efeitos devastadores para indivíduos e famílias. Segundo a Alzheimer’s Association, quase 7 milhões de americanos vivem com a doença, e esse número deve chegar a quase 13 milhões até 2050. A Organização Mundial da Saúde estima que 50 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de alguma forma de demência, sendo que o Alzheimer responde por até 70% dos casos.
Atualmente, não existe um teste específico para diagnosticar o Alzheimer e, apesar de pesquisas extensas, ainda não há cura. A comunidade científica está ciente dos imensos desafios que a doença apresenta e, como mostra nossa análise da CAS Content CollectionTM, desenvolvimentos promissores estão ocorrendo em várias áreas de pesquisa relacionada, particularmente na identificação da doença por meio de biomarcadores.
Biomarcadores confiáveis, que são indicadores ou características mensuráveis capazes de fornecer informações sobre a presença, progressão ou risco de desenvolver uma doença, são importantes para qualquer condição. Identificar biomarcadores e obter uma melhor compreensão da fisiopatologia do Alzheimer impulsionará o desenvolvimento de medicamentos que visem a causa, em vez dos sintomas. Novas pesquisas indicam que avanços em biomarcadores, medicina personalizada e novos tratamentos podem estar no horizonte, trazendo esperança para o combate a esta doença devastadora.
Causas da doença de Alzheimer
O Alzheimer está associado a depósitos anormais de proteínas no cérebro, especificamente placas de beta-amiloide e emaranhados de tau. O acúmulo dessas placas e proteínas interrompe a função neuronal normal, levando à disfunção e ao comprometimento da neurotransmissão. À medida que a doença progride, os neurônios tornam-se cada vez mais vulneráveis e acabam sofrendo morte celular, resultando em perda neuronal generalizada, particularmente em regiões do cérebro críticas para a memória e a função cognitiva, como o hipocampo e o córtex cerebral.
As causas do Alzheimer são variadas e incluem idade avançada, fatores genéticos e influências ambientais e de estilo de vida. A idade avançada é o principal fator de risco — o número de casos dobra a cada cinco anos para pessoas acima de 65 anos — e, à medida que a expectativa de vida aumenta em todo o mundo e mais pessoas sofrem os efeitos do envelhecimento, espera-se que os casos cresçam significativamente.
No entanto, o envelhecimento em si não é o único fator. Obesidade, doenças cardiovasculares, isolamento social e falta de atividades mentalmente estimulantes foram todos associados à doença. A genética também é fundamental — o Alzheimer familiar representa uma pequena porcentagem dos casos, mas segue um padrão autossômico dominante com mutações nos genes Presenilina-1 (PSEN-1) e Presenilina-2 (PSEN-2). No Alzheimer de início tardio, de longe a forma mais comum da doença, mutações nos genes Apolipoproteína E (ApoE), Clusterina (CLU) e Bridging Instigator 1 (BIN1) são fatores de risco. Identificar esses e outros genes que desempenham um papel no desenvolvimento da doença é um passo crucial para encontrar avanços no tratamento.
Tendências de pesquisa relacionadas à doença de Alzheimer
Para entender melhor o cenário da pesquisa sobre Alzheimer, analisamos a CAS Content Collection, a maior coleção de informações científicas publicadas com curadoria humana. Atualmente, existem mais de 300.000 publicações científicas relacionadas à doença, com mais de 250.000 artigos de periódicos e quase 50.000 patentes em todo o mundo. Houve um crescimento constante no número de documentos nas últimas três décadas, com um aumento superior a 30% apenas nos últimos três anos (veja a Figura 1).
A prevalência de artigos de periódicos sobre patentes sugere que a pesquisa continua sendo a principal área de ênfase, em vez da comercialização de terapias. Como visto na Figura 2, o envelhecimento e a β-amiloide são os conceitos mais amplamente explorados na literatura, pois são, respectivamente, o principal fator de risco e a principal causa fisiológica do Alzheimer.
Biomarcadores são o conceito que mais cresce na pesquisa sobre Alzheimer
Na prática clínica atual, os biomarcadores de Alzheimer incluem peptídeos amiloides e tau fosforilada, que são obtidos do líquido cefalorraquidiano (LCR) e do plasma sanguíneo. O procedimento para detectar esses biomarcadores é altamente invasivo, por isso os pesquisadores estão buscando opções menos invasivas e com melhor custo-benefício, particularmente biomarcadores baseados no sangue.
Por exemplo, a beta-amiloide, a tau e biomarcadores de lesão e degeneração neuronal, como a cadeia leve de neurofilamentos, podem indicar a presença de Alzheimer. Biomarcadores de neuroinflamação também estão sendo investigados por seu papel potencial na patogênese e progressão (veja a Figura 3). A neuroinflamação é uma complicação importante no Alzheimer e causa muitos sintomas, portanto, identificar e tratar essa inflamação pode aliviar esses problemas.
Biomarcadores genéticos são cada vez mais importantes para a identificação de risco, nomeadamente os genes PSEN-1 e PSEN-2 para o risco de Alzheimer familiar, e ApoE para riscos de Alzheimer de início tardio. Mutações no gene da Proteína Precursora Amiloide (APP), localizado no cromossomo 21, também demonstraram desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento da doença, levando ao aumento da produção ou ao processamento alterado da beta-amiloide, resultando no acúmulo de placas amiloides no cérebro.
Tecnologias de imagem mais avançadas também trazem esperança para diagnósticos melhores — a tomografia por emissão de pósitrons (PET) usando radiotraçadores que se ligam às placas amiloides permite a visualização e quantificação de depósitos amiloides no cérebro, ajudando assim a confirmar a presença de Alzheimer. Ressonâncias magnéticas também podem detectar alterações estruturais e funcionais no cérebro para identificar a presença da doença.
Esses esforços de pesquisa estão avançando nossa compreensão dos biomarcadores de Alzheimer e têm o potencial de melhorar o diagnóstico precoce, monitorar a progressão da doença e avaliar as respostas ao tratamento.
Alvos farmacológicos e fatores de risco genéticos
À medida que os fatores de risco genéticos e a patogênese da doença são mais bem compreendidos, a correlação entre esses fatores de risco e os alvos farmacológicos nas publicações torna-se mais importante. De acordo com nossa análise da CAS Content Collection, o maior número de documentos associa os genes APP, ApoE, PSEN-1 e CLU à patogênese da DA. Os documentos com crescimento mais rápido estão relacionados a CLU, BIN1, ApoE e ao transportador de cassete de ligação de trifosfato de adenosina A-1 (ABCA1). Sabe-se que este gene regula a estabilidade da lipidação da ApoE (veja a Figura 4).
Estamos começando a observar coocorrências significativas na literatura entre esses fatores de risco genéticos e proteínas e enzimas-alvo (veja a Figura 5). Isso é importante por vários motivos:
- Ao identificar variações genéticas que aumentam o risco de Alzheimer, os pesquisadores podem potencialmente adaptar tratamentos à via farmacológica relevante, levando a terapias mais eficazes e, idealmente, a menos efeitos colaterais.
- Compreender os genes associados à patologia do Alzheimer pode impulsionar o desenvolvimento de medicamentos que intervenham nessas vias.
- Se determinados marcadores genéticos forem considerados fortes preditores de Alzheimer, os indivíduos com esses marcadores poderiam ser monitorados mais de perto e potencialmente receber cuidados preventivos antes que os sintomas surjam.
- Estudar como as variações genéticas influenciam a eficácia dos medicamentos pode fornecer informações valiosas sobre os mecanismos subjacentes do Alzheimer e estratégias de tratamento mais eficazes.
As proteínas beta-amiloide e tau são os principais alvos farmacológicos indiscutíveis, enquanto os alvos de crescimento mais rápido sendo pesquisados são a TDP-43, uma proteína nuclear envolvida na regulação da expressão gênica, e a enzima conversora de angiotensina (ECA) (veja a Figura 6).
Os agregados de TDP-43 parecem ser tóxicos para os neurônios e são encontrados em uma grande porcentagem de pacientes com Alzheimer. Há também evidências crescentes de que a TDP-43 pode se espalhar de maneira semelhante a um príon, propagando-se de célula para célula e potencialmente contribuindo para a progressão da doença. Em resposta, os pesquisadores estão buscando inúmeros tratamentos relacionados à TDP-43: alguns que podem impedir a formação de agregados de TDP-43, outros que decompõem os agregados existentes e outros medicamentos potenciais para proteger os neurônios dos efeitos tóxicos dessa proteína.
Os pesquisadores também estão descobrindo que a ECA pode desempenhar um papel na inflamação cerebral, uma marca registrada do Alzheimer. O direcionamento a essa enzima ainda está nos estágios iniciais de pesquisa, mas pode ser um caminho promissor para o desenvolvimento de medicamentos.
Desenvolvimento de medicamentos e ideias para acompanhar
Embora não exista cura conhecida para o Alzheimer, vários medicamentos foram aprovados para retardar seu progresso, e novas possibilidades estão em desenvolvimento. Os inibidores da colinesterase, por exemplo, são prescritos para tratar sintomas associados à memória, pensamento, linguagem e julgamento. Os medicamentos atuais no mercado incluem o Donepezil, conhecido como Aricept®.
Os reguladores de glutamato são outra classe de medicamentos prescritos para melhorar a memória, a atenção, o pensamento, a linguagem e a capacidade de realizar tarefas simples. Reguladores de glutamato, como a Memantina (Namenda®), também podem ser usados com inibidores da colinesterase como terapia combinada.
No entanto, os avanços mais empolgantes no desenvolvimento de medicamentos envolvem o direcionamento à fisiopatologia do Alzheimer, em vez de seus sintomas. Os medicamentos em desenvolvimento estão focados na beta-amiloide e nos emaranhados de proteína tau, o que pode marcar desenvolvimentos revolucionários no tratamento das causas. Apenas um desses medicamentos com anticorpos anti-amiloide está aprovado atualmente (Lecanemab), mas outros estão em ensaios clínicos de Fase III (veja a Tabela 1).
Vários anticorpos monoclonais anti-tau também estão em ensaios de Fase II, que podem ou não mostrar eficácia, mas sinalizam novas direções no desenvolvimento de medicamentos. Esses tratamentos podem oferecer esperança como terapias modificadoras da doença, não apenas medicamentos para retardar ou mitigar os sintomas.
Tabela 1: Exemplos de ensaios clínicos de fase 3 em andamento para terapias contra o Alzheimer.
Direções futuras para a pesquisa sobre Alzheimer
O Alzheimer continua sendo uma das doenças mais desafiadoras, e o número de pacientes e famílias afetadas aumentará conforme a expectativa de vida global cresce. No entanto, como mostra nossa pesquisa, existem avanços potenciais no horizonte em muitas áreas específicas do Alzheimer:
- Identificação de biomarcadores para detecção precoce, diagnóstico preciso e monitoramento da progressão da doença
- Desenvolvimento de medicamentos, incluindo o reposicionamento de fármacos e anticorpos monoclonais
- Genética e medicina personalizada para adaptar tratamentos e intervenções às características genéticas e biológicas específicas de cada indivíduo, potencialmente melhorando a eficácia do tratamento e minimizando efeitos colaterais
- Pesquisa em intervenções não farmacológicas, como treinamento cognitivo, exercício físico, dieta e modificações no estilo de vida para reduzir fatores de risco
O cenário da pesquisa sobre Alzheimer é robusto e existe potencial para avanços significativos em biomarcadores, genética e outras áreas. Com esforço e investimento contínuos, esperamos mudar a narrativa em torno desta doença debilitante.
Para uma visão mais aprofundada sobre o cenário das doenças neurodegenerativas, consulte nosso relatório recente sobre as doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington.
Os dados principais deste artigo, bem como as Figuras 1-6, foram extraídos de Tenchov R, Sasso JM, Zhou QA. Polyglutamine (PolyQ) Diseases: Navigating the Landscape of Neurodegeneration. ChemRxiv. 2024; doi:10.26434/chemrxiv-2024-pt7wp.
