O futuro das vacinas de mRNA além da COVID-19

O desenvolvimento e a implementação das vacinas de RNA mensageiro (mRNA) contra o SARS-CoV-2 representaram uma conquista extraordinária em saúde pública diante de uma crise sanitária global. Esse sucesso gerou grande entusiasmo em torno da tecnologia de mRNA, acelerando significativamente seu desenvolvimento e aplicação para uma ampla gama de doenças.  

Atualmente, cerca de 70% dos ensaios clínicos e pré-clínicos ativos com vacinas de mRNA no mundo focam em doenças além da COVID-19, sendo 31% relacionados ao câncer e 69% a outras doenças infecciosas, genéticas e imunológicas (ver Figura 1). O aumento das pesquisas sobre essas vacinas desde 2020 já supera a COVID-19, indicando que elas representarão um campo duradouro de pesquisa e desenvolvimento.

O estado da pesquisa de vacinas de mRNA

Embora pareça que as vacinas de mRNA tenham sido inventadas recentemente, a pesquisa sobre esse tipo de vacina já dura mais de 30 anos. De acordo com o CAS Content Collection, o maior repositório tratado por humanos de informações científicas, o número de publicações científicas sobre vacinas de mRNA cresceu lentamente de 1965 até 2019, com um leve aumento anual. Até 2019, havia apenas 571 publicações sobre o tema (ver Figura 2B).

O crescimento significativo começou em 2020, e até 2024, mais de 8.000 artigos científicos relacionados a vacinas de mRNA haviam sido publicados. As patentes também acompanharam essa tendência, subindo de cerca de 30 em 2020 para várias centenas em 2024 (ver Figura 2C). O aumento notável nas publicações preprint de 2020 a 2024 se deve à urgência de disseminar rapidamente descobertas durante a pandemia.

Embora a COVID-19 tenha dominado o cenário de pesquisa nos primeiros anos da década, a infraestrutura e as inovações desenvolvidas durante a pandemia agora estão sendo aplicadas a outras doenças, como câncer, HIV e doenças raras. Como mostrado na Figura 1A, em dezembro de 2024 havia 280 vacinas em estágio de desenvolvimento, sendo 55% em fase pré-clínica e 45% em diferentes fases clínicas.  

A Covid-19 foi a catalisadora para o desenvolvimento em larga escala das vacinas de mRNA, mas essa tecnologia segue agora um caminho de longo prazo para enfrentar diversas doenças desafiadoras.

O que é mRNA?

O RNA mensageiro (mRNA) é uma macromolécula de fita simples composta por subunidades de nucleotídeos, que carrega a sequência genética correspondente ao DNA e é lido pelos ribossomos para a tradução de proteínas no citoplasma. No centro da tecnologia das vacinas de mRNA está o uso de mRNA sintético, projetado para codificar antígenos específicos (ver Figura 3A).  

Regiões não traduzidas (UTRs), uma estrutura de cap 5’ e uma cauda poli(A) 3’ flanqueiam a região codificadora, e os nucleosídeos dentro do mRNA são modificados (Figura 3D) para retardar a degradação no citoplasma, reduzir a imunogenicidade e aumentar a tradução. Uma vez entregues às células, essas vacinas devem ser traduzidas em antígenos usando a maquinaria de tradução da célula hospedeira para desencadear respostas imunes específicas ao antígeno.  

Os antígenos traduzidos podem ser secretados e absorvidos por células como antígenos exógenos, estimulando a imunidade mediada por MHC classe II. Além disso, quando vacinas de mRNA são entregues a células apresentadoras de antígeno (APCs), os antígenos traduzidos são percebidos pelo hospedeiro como antígenos endógenos, ativando principalmente as respostas imunes MHC classe I. A fita de mRNA é degradada por nucleases e tem uma meia-vida curta.

Esse método é altamente promissor, mas o mRNA pode ser degradado por RNases extracelulares, o que pode levar a falha na tradução e na internalização pelas APCs. Ele também pode ter dificuldades para atravessar a membrana celular aniônica. No entanto, dois avanços importantes tornaram as vacinas de mRNA viáveis: o uso de nanopartículas lipídicas (LNPs) como materiais de entrega de mRNA e a modificação química do mRNA para evitar respostas imunes indesejadas.

As LNPs para entrega de vacinas de mRNA são o único sistema de entrega de fármacos que demonstrou eficácia clínica e recebeu aprovação para uso humano. Em 2023, dois cientistas da Universidade da Pensilvânia, Dra. Katalin Karikó e Dr. Drew Weissman, receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina por seus avanços na modificação química das bases do mRNA, que impactaram significativamente a estabilidade do mRNA, a eficiência da tradução e a evasão imune.  

Tipos de vacinas de mRNA

Atualmente, existem três tipos principais de vacinas de mRNA: mRNA não replicante, RNA autoamplificador (saRNA) e RNA circular (circRNA).

• mRNA convencional/não replicante/não autoamplificador: esse tipo de vacina de mRNA consiste em um ORF que codifica as proteínas de interesse, uma estrutura de cap 5’, uma UTR 5’, uma UTR 3’ e uma cauda poli(A) que pode ser transcrita em uma cópia da proteína imunogênica (Figura 3A). A resposta imune é diretamente proporcional ao número de mRNAs transcritos. Embora essas vacinas possam ser produzidas de forma rápida e econômica, elas precisam ser administradas repetidamente devido à curta meia-vida do mRNA.
  

• RNAs autoamplificadores (saRNAs) e trans saRNAs: além dos elementos convencionais do mRNA linear, o saRNA contém uma longa sequência ORF que codifica uma replicase viral (proteínas não estruturais; nsP1–nsP4), derivada de alfavírus, para amplificar o mRNA nas células hospedeiras (Figura 3B). Essas vacinas também são fáceis de produzir em escala e geram mais antígenos em doses menores do que os mRNAs convencionais. No entanto, a síntese pode ser difícil, e o grande tamanho do replicon (~10 kb) limita a internalização celular. Os saRNAs podem ser divididos em dois taRNAs (Figura 3C): o mRNA sem nsP1–nsP4 e o mRNA que codifica os genes nsP1–nsP4, para evitar o grande tamanho e a baixa eficiência de encapsulamento.

• mRNAs circulares (circRNAs): este tipo de vacina de mRNA possui uma estrutura em loop fechado, sem UTR 5’ e 3’. O circRNA é produzido a partir de precursores de mRNA por meio de splicing reverso. A iniciação da tradução do circRNA é independente da estrutura de cap 5'. Ele traduz proteínas por amplificação por círculo rolante (RCA). A estrutura em loop fechado protege os circRNAs da degradação por exonucleases, e essas vacinas com transportadores LNP são altamente estáveis. No entanto, são necessários mais testes de segurança antes da aprovação para uso clínico.

Vacinas de mRNA para condições além da COVID-19

O avanço das vacinas de mRNA para doenças infecciosas além da COVID-19 tem mostrado progresso constante ao longo dos anos (ver Figura 4). O vírus influenza representa metade dos ensaios clínicos nesta área de estudo, seguido pelo VSR, HIV e o vírus varicella zoster. Antes de 2020, a pesquisa se concentrava principalmente em doenças como influenza, HIV e HPV, com os primeiros ensaios clínicos demonstrando o potencial da tecnologia de mRNA. O sucesso das vacinas de mRNA contra a COVID-19 em 2020 impulsionou esforços ampliados visando clamídia, CMV, vírus Epstein-Barr, hepatite B, hepatite C, malária, doença inflamatória intestinal e vírus Zika em 2021.

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Vacinas multivalentes para gripe (vacina de mRNA tetravalente contra gripe MRT-5413, NCT05650554) e RSV avançaram para ensaios em estágio avançado em 2022, enquanto estudos em fase inicial começaram para doenças como chikungunya, Nipah, HSV, raiva, febre amarela, varicela-zóster e vacinas multicomponentes (por exemplo, gripe e RSV; gripe, RSV e SARS-CoV-2).  

O foco está em expandir as plataformas de vacinas de mRNA para atender às necessidades não atendidas no futuro, incluindo dengue, ebola, vírus Heartland, gonorreia, encefalite japonesa, vírus de Lassa, vírus de Marburgo, mpox, metapneumovírus humano, flebovírus e tuberculose, destacando o crescimento significativo nesse campo. Recentemente, a Moderna garantiu um financiamento substancial do governo dos EUA para desenvolver vacinas baseadas em mRNA para a gripe aviária, visando preparar-se para possíveis surtos em humanos.

Outro avanço promissor é o uso de vacinas de mRNA para induzir uma resposta robusta de células T e erradicar células cancerígenas. Na década de 2010, os avanços na tecnologia de mRNA e nos sistemas de entrega levaram ao início de ensaios clínicos de fase inicial para vacinas personalizadas contra o câncer, visando melanoma e outros tipos de câncer. Os esforços em pesquisas com vacinas de mRNA aumentaram substancialmente após a implantação bem-sucedida das vacinas contra a COVID-19.  

Atualmente, mais de 60 ensaios de vacinas de mRNA contra o câncer estão registrados, abrangendo diversos tipos como câncer de mama, ovário, próstata, cólon, carcinoma de células renais metastático, glioblastoma, melanoma e tumores sólidos. A maioria está em fase pré-clínica, mas alguns já avançaram para a fase II (ver Figura 5).

Como pioneiras no desenvolvimento de terapias com mRNA, CureVac, Moderna e BioNTech projetaram uma série de vacinas de mRNA baseadas em antígenos tumorais associados (TAAs) e antígenos tumorais específicos (TSAs). Recentemente, a Merck e a Moderna iniciaram um estudo de fase III (NCT05933577) avaliando a V940 (mRNA-4157), que utiliza mRNA codificando até 34 neoantígenos, em combinação com o KEYTRUDA® (pembrolizumabe) para tratamento adjuvante de pacientes com melanoma ressecado de alto risco (estágio IIB-IV).

Avanços recentes na entrega de vacinas de mRNA

Escolher o veículo certo é essencial para o sucesso da vacina e influencia a força e a precisão da resposta imunológica. Avanços na nanotecnologia permitiram o desenvolvimento de diversos sistemas de entrega para melhorar a entrega e a expressão do mRNA nas células-alvo. A Tabela 1 apresenta os principais veículos de entrega usados no desenvolvimento de vacinas de mRNA, incluindo LNPs, nanocompósitos à base de polímeros e materiais de origem natural. Esses sistemas baseados em nanopartículas protegem o mRNA administrado contra a degradação por nucleases, auto-hidrólise e ameaças do sistema imunológico. Eles também oferecem um sistema versátil e direcionado para a entrega segura de mRNA às células-alvo.

Tabela 1: Resumo das plataformas baseadas em nanopartículas para entrega de mRNA na tecnologia de vacinas de mRNA. Adaptado de Meng-Zhen Yu et al 2023. The clinical progress and desafios of mRNA vaccines - PubMed

Limitações atuais das vacinas de mRNA e como superá-las

Avanços recentes nas vacinas de mRNA comprovam que essa é uma tecnologia eficaz que pode ser aproveitada contra muitas outras doenças. No entanto, ainda existem desafios para o desenvolvimento futuro, incluindo questões relacionadas à imunogenicidade e à estabilidade do mRNA, preocupações com biossegurança, dificuldades de direcionamento nos sistemas de entrega e controle de qualidade para a produção em larga escala de vacinas de mRNA.

Por exemplo, os coronavírus como o SARS-CoV-2 e o vírus da gripe apresentam continuamente novas variantes e cepas, o que exige o desenvolvimento de novas vacinas. Por isso, os pesquisadores estão trabalhando em reforços multivariantes e vacinas universais para esses tipos de vírus. O vírus HIV também apresenta mutações rápidas e proteção por proteoglicanos que oculta epítopos críticos. Uma vacina de mRNA precisaria induzir anticorpos neutralizantes de amplo espectro para ser eficaz contra o HIV. Qualquer vacina de mRNA destinada a combater uma doença como o ebola precisaria ser termicamente estável. A única vacina atualmente aprovada pela FDA requer armazenamento a -80 °C, e não há vacinas de mRNA em desenvolvimento clínico no momento. Raiva, RSV (vírus sincicial respiratório) e malária também são alvos potenciais para vacinas de mRNA, mas cada uma delas precisa demonstrar eficácia em ensaios clínicos.

Apesar desses desafios, o futuro dessa tecnologia é extremamente promissor. Décadas de avanços no design de mRNA e nas tecnologias de entrega de ácidos nucleicos, juntamente com a identificação de novos alvos antigênicos, colocaram as vacinas de mRNA na vanguarda da prevenção e do tratamento de doenças. Embora tenha havido um aumento dramático na pesquisa sobre vacinas de mRNA relacionadas à COVID-19, hoje observamos que os estudos e desenvolvimentos voltados a outras doenças dominam os ensaios pré-clínicos e clínicos, especialmente no caso de doenças infecciosas e câncer. À medida que as pesquisas avançam, podemos esperar aplicações cada vez mais inovadoras da tecnologia de mRNA.