Executive Summary
- 米国では10万人以上が臓器移植の待機リストに載っていますが、2024年に実施された移植手術は約4万8000件にとどまりました。世界的な高齢化に伴い、この不足はさらに拡大すると予想されており、動物からヒトへの臓器や組織の移植である異種移植は、このギャップを埋める最も有望な手段の一つとして浮上しています。
- 異種移植は1900年代初頭から、ブタ、ヒヒ、チンパンジー、サル、子羊の腎臓、心臓、肝臓を用いて試みられてきましたが、免疫拒絶反応が常に長期的な成功を阻んできました。1960年のノーベル生理学・医学賞は、現代の移植医療を可能にする先駆けとなった、ピーター・メダワーによる移植免疫学の先駆的な研究を評価したものです。
- CRISPR-Cas遺伝子編集は、研究者がブタの異種抗原をノックアウトし、適合性を高めるためにヒト遺伝子を挿入し、ブタ内在性レトロウイルスを不活性化することを可能にすることで、この分野を一変させました。これにより、2022年から2024年にかけて、生体へのブタの心臓、腎臓、および腎臓・胸腺同時移植を含む画期的な手術が相次ぎました。United Therapeutics社のUKidneyは、2025年に第1/2相臨床試験を開始しました。
10万人 100,000 people 以上が米国で臓器移植の待機リストに登録されています。2024年には、 約4万8000件 の臓器移植が実施されました。この数字は、人命を救うこれらの処置において目覚ましい成長を示していますが、全体的なニーズには遠く及びません。世界的な高齢化に伴い、利用可能な臓器と必要とする患者との間のこの不均衡は今後も拡大し続けるでしょう。
しかし、動物ドナーからの臓器が解決策となるかもしれません。異種移植として知られるこの処置には20世紀初頭にまで遡る長い歴史がありますが、免疫学的な問題や臓器拒絶反応が成功を阻んできました。遺伝子編集技術、特に CRISPR-Casの出現により、研究者は免疫適合性の問題に対処できるようになりつつあります。2022年から2024年の間に見られたいくつかの 画期的な移植手術 のように、動物ドナーからヒトへの心臓、腎臓、その他の臓器や組織の移植を実現することに近づいています。これらの革新は、命を救う臓器を必要としている何千人もの患者に新たな希望をもたらす可能性があります。
異種移植とは何か？
FDAによると、 FDA「異種移植とは、(a) ヒト以外の動物由来の生きた細胞、組織、または臓器、あるいは (b) 生体外（ex vivo） でヒト以外の動物の生きた細胞、組織、または臓器と接触したヒトの体液、細胞、組織、または臓器を、ヒトのレシピエントに移植、埋め込み、または注入するあらゆる処置を指します。」
医師たちは1900年代初頭から異種移植の実験を始めましたが、移植の成功率が向上したのは、免疫抑制剤が開発された世紀半ばのことでした。1960年のノーベル生理学・医学賞は、 授与されました 移植免疫学における先駆的な研究に対してピーター・メダワーに。
異種移植の歴史における主要な出来事のリスト
年、移植が試みられた臓器、ドナー動物または出来事、および参考文献の順で記載。
- 1906年：腎臓、ブタおよびヤギ。
Rodger, D. and Hurst, D. J. Xenotransplantation 2022, 29, e12765 - 1910年：腎臓、マカクザル
Unger, E. Berliner Klinische Wochenschrift. 1910, 47, 573-578 - 1913年：腎臓、サル
Morel, L. and Papin, E. Biologie Médicale 1913, 11, 397 - 1923年：腎臓、子羊
Neuhof, H. D. The transplantation of tissues 1923, 260 - 1963年：腎臓、ヒヒ
Hitchcock, C. et al. JAMA 1964, 189, 934-937 - 1963年：腎臓、アカゲザル
Reemtsma, K. et al. Science 1964, 143, 700-702 - 1963年：心臓、チンパンジー
Hardy, J. et al. JAMA 1964, 188, 1132-1140 - 1964年：腎臓、チンパンジー
Reemtsma, K. et al. Ann. Surg. 1964, 160, 384-408 - 1970年：肝臓、ヒヒ
Bertoye, A. et al. Lyon Chir. 1969, 222, 347-354 - 1971年：肝臓、ヒヒ
Pouyet, M. and Berard, P. Lyon Chir. 1971, 67, 288-291 - 1974年：肝臓、チンパンジー
Starzl, T. et al. Transplant Proc. 1974, 6, 129-139 - 1977年：心臓、チンパンジーおよびヒヒ
Barnard, C. et al. S. Afr. Med. J. 1977, 52, 1035-1038 - 1984年：心臓、ヒヒ
Bailey, L. et al. JAMA 1985, 254, 3321-3329 - 1992年：心臓、ブタ
Czaplicki, J. J. Heart Lung Transplant. 1992, 11, 393-397 - 1992年：肝臓、ヒヒ
Starzl, T. et al. Lancet 1993, 341, 65-71 - 1993年：肝臓、ブタ
Makowka, L. et al. Transplantation 1995, 59, 1654-1659 - 1993年：肝臓、ヒヒ
Starzl, T. et al. Immunol. Rev. 1994, 141, 213-244 - 1996年：心臓、ブタ
Jayaraman, K. Nature 1997, 385, 378 - 2002年：α-Gal KOブタ
Lai, L. et al. Science 2002, 295, 1089-1092 - 2009年：ブタにおけるPERV複製抑制の試み
Shi, M. et al. Antivir. Res. 2009, 83, 201-204 - 2013年：真核細胞の遺伝子編集にCRISPR/Cas技術を使用
Cong, L. et al. Science 2013, 339, 819-823 - 2015年：CRISPR/Cas技術を用いたPERVの根絶
Yang, L. et al. Science 2015, 350, 1101-1104 - 2017年：PERVフリーのブタの作出
Niu, D. et al. Science 2017, 357, 1303-1307 - 2021年：脳死患者への（遺伝子改変）ブタ腎臓の移植
Cooper, D.K.C. Xenotransplantation 2021, 28, e12718 - 2021年：脳死患者への（遺伝子改変）ブタ腎臓の移植
Porrett, P.M. 他 Am. J. Transplant. 2022, 22, 1037-1053 - 2022年：心臓、ブタ（遺伝子組み換え）から生体ヒトへの移植
Wang, W. 他 The Innovation 2022, 3, 100223 - 2023年：心臓、ブタ（遺伝子組み換え）から生体ヒトへの移植
Griffith, B.P. 他 Nat. Med. 2025, 31, 589-598 - 2024年：腎臓、ブタ（遺伝子組み換え）から生体ヒトへの移植
https://hms.harvard.edu/news/first-genetically-edited-pig-kidney-transplanted-human - 2024年：腎臓および胸腺、ブタ（遺伝子組み換え）から生体ヒトへの移植
https://nyulangone.org/news/first-ever-combined-heart-pump-gene-edited-pig-kidney-transplant-gives-new-hope-patient-terminal-illness - 2025年：United Therapeutics社のUKidney™の臨床試験が開始予定
NCT06878560
CRISPR/Cas技術の開発は新たな進歩をもたらし、2022年から2024年にかけて報告された一連の異種移植の臨床実験につながりました。私たちは CAS Content CollectionTMTM（科学情報の最大規模の人間によるキュレーションリポジトリ）を調査し、異種移植に関連する出版物が一貫して増加していることを確認しました（図1を参照）。
出版物は、最新の遺伝子組み換え移植が開始される直前の2021年にピークに達しました。ジャーナル論文が主流であり、特許の数が比較的少ないことは、この技術が広範な商業化にはまだ程遠いことを示していますが、研究は着実に進んでいます。
異種移植において最も一般的に研究・利用されている動物種を図2に示します。これらの研究において、ブタが圧倒的に選ばれる動物であり、後述するように、ブタの臓器は遺伝子工学および移植において最大の進歩を遂げています。
異種移植においてブタが選ばれる動物である理由には、以下のようなものが挙げられます。
- ヒトとの解剖学的類似性（臓器のサイズ）。
- ヒトとの生理学的類似性。
- 繁殖の容易さと急速な繁殖による比較的低いコスト。
- 遺伝子改変の相対的な容易さと高い適合性。
- 人獣共通感染症のリスクの低さ。
異種移植への障壁
異種移植された臓器は、超急性（移植後数分から数時間以内に発生）、急性（移植後数週間から数ヶ月後に発生）、および慢性拒絶反応（移植後数ヶ月から数年後に発生）といった、いくつかのタイプの拒絶反応に直面する可能性があります。
臓器拒絶反応は、自然免疫および獲得免疫を含む多くの因子によって媒介されます。 免疫 （表1を参照）。自然免疫は 制御 ブタの糖タンパク質（異種抗原と呼ばれることが多い）に結合し、それを認識する天然抗体によって制御されています。特定された異種抗原の一部には、 以下が含まれます。 ガラクトース-α-1,3-ガラクトース（α-Gal）、N-グリコリルノイラミン酸（NeuGc）、およびSDa。
1990年代以降、かなりの 研究努力 が、超急性拒絶反応を回避するために、これらのタンパク質の遺伝子をノックアウトしたブタの作出に向けられてきました。ブタにおけるα-Galのノックアウトは、異種移植の進歩における重要なマイルストーンと見なされていました。近年では、トリプルノックアウト（TKO）ブタがより一般的になりつつあります。
表1： 自然免疫系と獲得免疫系の主な違い。
臓器拒絶反応に関与する自然免疫系の他の構成要素には、 以下が含まれます。 マクロファージおよびナチュラルキラー（NK）細胞。前者は、炎症（炎症性サイトカインや活性酸素種の放出など）を媒介し、細胞を貪食することによって拒絶反応に関与します。T細胞やB細胞などの免疫細胞上に発現する膜貫通タンパク質であるCD47は、マクロファージやNK細胞上に発現する抑制性受容体であるシグナル調節タンパク質α（SIRPα）と相互作用し、貪食を防止します。ブタのCD47は、ヒトのCD47と同様にSIRPαと相互作用しないようで、そのため貪食を防止することができません。近年、いくつかの研究が、 検討してきました。 臓器拒絶反応を低減するために、ブタの臓器でヒトCD47を発現させることの実現可能性について。しかし、CD47にはSIRPαとの相互作用以外にも多くの役割があり、ブタの臓器におけるヒトCD47の発現は、意図しない結果をもたらす可能性があります。
マクロファージと同様に、NK細胞も直接的または間接的に臓器拒絶反応を引き起こす可能性があります。マクロファージと同様に、NK細胞もまた、 発現します。 その表面に、結合パートナーと相互作用し、その活性を調節する抑制性受容体および活性化受容体を発現します。HLAクラスI分子が、NK細胞上の抑制性受容体の一種であるキラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）に結合することは、NK細胞の活性化を防止すると考えられています。
自然免疫とは異なり、獲得免疫はB細胞およびT細胞を使用して異物への曝露に応答して発生します。B細胞 受容体 は、B細胞の表面に発現し、抗原を認識してB細胞の活性化と免疫応答を引き起こす膜結合型抗体です。2012年の論文では、 報告されています。 B細胞の表面に発現するタンパク質であるCD20に対する抗体を免疫抑制レジメンに組み込むことで、ヒヒにおけるブタ心臓異種移植片の生存期間が2.5倍に延長したことが報告されました。また、B細胞、マクロファージ、その他の免疫細胞の表面に見られる細胞表面受容体であるCD40に対する抗体を、他の免疫抑制剤と組み合わせて使用することで、 生存期間を延長させる という報告も、非ヒト霊長類におけるブタ膵島異種移植においてなされています。
T細胞はB細胞と同様の白血球の一種ですが、胸腺でさらなる発達と成熟を遂げます。共刺激分子の存在下で、T細胞受容体（TCR）と抗原提示細胞上の主要組織適合遺伝子複合体（MHC）が相互作用することでT細胞が活性化されると、 引き金となって 細胞内シグナル伝達の複雑なカスケードが起こり、T細胞サブタイプが生成されます。
エビデンスは 示唆しています ブタからヒトへの異種移植において、ブタ白血球抗原（SLA）と呼ばれるブタのMHC分子がヒトT細胞上のTCRに結合し、活性化を引き起こして免疫応答が生じることを。T細胞の活性化を抑えるために、SLAの発現を低減させたドナーブタを作出する取り組みが続けられています。
免疫応答による臓器拒絶反応に加え、炎症と凝固機能障害は、異種移植を成功させる上での大きな障壁となっています。肝臓は多くの凝固因子の合成において重要な役割を果たします。ヒトとブタの凝固系には類似点があるものの、根本的な 違い もまた、凝固の不適合や出血性合併症の一因となっています。
炎症は、有害な刺激にさらされた際に生じる 正常な 生理的反応であり、刺激が取り除かれれば軽減されます。しかし、異種移植後に全身性炎症が 発生し、 この全身性炎症反応が 寄与しているというエビデンスが増えつつあります。 凝固および免疫応答の問題につながり、これらすべてが異種移植の失敗の一因となっています。
～を考慮すると 複雑な相互関係 炎症系と凝固系の間には複雑な相互関係があるため、全身性炎症を制御することは凝固機能障害の軽減に寄与し、ひいては異種移植後の生存期間延長を助ける可能性があります。これは、抗炎症薬の使用、あるいはヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）などの 抗炎症作用 を持つタンパク質をドナー豚に発現させることによって実現されます。
最後に、ブタ内在性レトロウイルス（PERV）やブタサイトメガロウイルス（PCM）といったウイルスは、 報告されている 通り、異種移植の試験や実験において、ヒトを含む種を超えて伝播する可能性があります。最近の異種移植失敗の 潜在的な 一因として、潜在的なPCMに対する反応があった可能性があります。
これらの課題は、異種移植がいかに複雑であるか、そしてなぜこの分野において遺伝子編集がこれほど大きな期待を集めているのかを物語っています。
CRISPRが異種移植成功の鍵となり得る理由
細菌の防御機構の一部であるCRISPR（クラスター化された規則的な間隔の短い回文配列の繰り返し）は、遺伝子編集技術に革命をもたらしており、 初のCRISPR/Cas9ベースの治療法であるCasgevyが、2023年に米国FDAの 承認 を取得しました。
異種移植の文脈においてCRISPR/Cas技術が活用される主な道筋は以下の通りです。
- 抗原として作用するタンパク質をコードするブタの遺伝子をノックアウトすることで、超急性拒絶反応を克服し、異種移植された臓器の拒絶反応全体を減少させる。
- ヒトのトランスジーン（導入遺伝子）を発現させることにより、移植ドナー臓器の免疫適合性を高める。
- PERV（ブタ内在性レトロウイルス）に関連する遺伝子を除去することで、人獣共通感染症のリスクを低減する。
- ドナー臓器のサイズを制御する。
CRISPR/Cas技術を用いて遺伝子組み換えブタを作製する一般的な経路には2つある。最初の経路では、トランスフェクションを用いてCas9ヌクレアーゼのmRNAとガイドRNA（gRNA）をブタの初代細胞に導入し、続いて細胞培養と体細胞核移植を繰り返す。この技術は、以下の核を移植するために利用される。 体細胞 を卵細胞へ移植し、最終的に 繁殖 させることで、遺伝子組み換えブタを生み出す。もう一つの経路では、Cas9ヌクレアーゼとgRNA発現ベクターまたはRNAをブタの受精卵にマイクロインジェクションし、続いて繁殖させることで遺伝子組み換えブタを作製する。
表2は、異種移植研究においてCRISPR/Cas技術を用いて改変された遺伝子の一覧である。異種移植研究で使用される遺伝子組み換えブタの多くは、複数の遺伝子改変が施されている傾向があり、例えば、 二重、 三重、および 四重 ノックアウト（KO）ブタなどが挙げられる。
ブタの遺伝子（ノックアウト）および関連タンパク質
- GGTA1：糖タンパク質α-ガラクトシルトランスフェラーゼ1
- CMAH：N-グリコリルノイラミン酸
- β4GALNT2: β-1,4-アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ
- A3GALT2: α-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ2
- PERV: ブタ内在性レトロウイルス
- GHR: 成長ホルモン受容体
- β2M: β2-ミクログロブリン
- CIITA: クラスII主要組織適合遺伝子複合体トランスアクチベーター
- SLA: ブタ白血球抗原
ヒト遺伝子（ノックイン）および関連タンパク質
- CD39: エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1
- CD46: 膜補因子タンパク質
- CD47: インテグリン関連タンパク質
- CD55: 崩壊促進因子
- CD59: MAC抑制タンパク質
- β2M: β2-ミクログロブリン
- HLA-E: 主要組織適合遺伝子複合体クラスI E
- THBD: トロンボモジュリン
- TFPI: 組織因子経路インヒビター
- HO1: ヘムオキシゲナーゼ-1
- EPCR: 内皮プロテインC受容体
表2： CRISPR/Cas技術を用いて異種移植用に改変された遺伝子リスト。
報告によると 示唆されている のは、ブタの心臓は非ヒト霊長類への移植後も成長し続け、それが機能不全につながるということです。このため、mTOR阻害剤やテムシロリムスなど、この成長を抑制できる薬剤の投与も必要となります。この継続的な成長という問題を克服する一つの方法は、 ノックアウトすること です。ブタの成長ホルモン受容体をノックアウトすることで、ブタ全体および臓器を小型化できます。現時点では、この問題は異種移植の前臨床段階である非ヒト霊長類モデルに限られていますが、小児への異種移植を行う場合には、異種臓器のサイズ制御が重要になる可能性があります。
前述の通り、CRISPR/Cas技術は近年、異種移植におけるいくつかの重要なブレイクスルーをもたらしました。それらには以下が含まれます：
- ブタの心臓移植 2022年に生きたヒトのレシピエントに対して実施。 生存の可能性を高めるため、ブタの心臓には広範な遺伝子改変が施されました。遺伝子改変には 以下が含まれます： 3つの異種抗原（ガラクトース-α-1,3-ガラクトース、Sda血液型抗原、N-グリコリルノイラミン酸）の遺伝子ノックアウト、臓器サイズを制御するための成長ホルモン受容体遺伝子のノックアウト、そしてブタの心臓をヒト化し適合性を向上させるための計6つのヒト遺伝子の導入（CD46、崩壊促進因子、トロンボモジュリン、内皮細胞プロテインC受容体、CD47、ヘムオキシゲナーゼ1）。異種移植片拒絶反応の明らかな兆候は見られませんでしたが、患者は異種移植から2ヶ月 後に 亡くなりました。残念な結果ではありますが、この症例は依然としてこの分野における注目すべき成果であり、マイルストーンです。
- ブタの心臓移植 2023年に生きたヒトのレシピエントに対して実施。 2022年の異種移植と同じ医師および研究者チームによって実施され、同様に遺伝子改変されたブタの心臓が使用されました。2022年の事例と同様に、患者は術後 6週間 で亡くなりました。両方の事例において、剖検時に心臓の重量の著しい増加と「心筋肥厚」が 観察されました 。
- 2024年、生体ヒトへのブタ腎臓移植。 前述のブタ心臓の異種移植と同様に、このブタ腎臓も遺伝子 改変が施されており、CRISPR/Cas技術を用いて69箇所のゲノム編集が行われたと報告されています。患者は手術から約 2ヶ月 後に亡くなりました。
- 2024年、生体ヒトへのブタ腎臓および胸腺移植。この処置は、移植された臓器が「UThymoKidney™」（ユナイテッド・セラピューティクス社）と名付けられた点でユニークなものでした。これは、ブタの腎臓に同じブタから採取した胸腺組織を組み合わせて移植したもので、 低下 させることを目的としていました。ドナーの免疫系が移植臓器を異物として認識するのを防ぐことで、拒絶反応の可能性を低減させます。他の事例とは異なり、この異種移植臓器は術後1ヶ月半で、 臓器不全のためドナーの体内から摘出されました。、透析の再開が必要となり、患者は数週間後に亡くなりました。
術後の生存という絶え間ない課題にもかかわらず、臨床試験は進行しています。例えば2025年、ユナイテッド・セラピューティクス社は、UKidney™の臨床試験に向けた治験薬（IND）申請が米国FDAに承認されたと発表しました。 第1/2相臨床試験 は今夏開始予定であり、末期腎疾患患者を対象に、10個の遺伝子改変（10個の遺伝子を組み込んだUKidney™）を施した異種移植の効果を検証するものです。この改変は、 組み合わせ であり、4つのブタ遺伝子のノックアウトと6つのヒト遺伝子の導入を行っています。
臓器移植を超えて
異種移植の手法は、臓器不全以外の疾患にも対応できる可能性があります。CRISPRのような遺伝子編集技術のおかげで、動物の細胞や組織を改変し、他のヒト疾患を治療できる可能性があります。
1型糖尿病：
亡くなったヒトドナーから1型糖尿病患者への膵島移植は、 1型糖尿病 において継続的に関心が寄せられてきましたが、膵島の需要は供給を上回っています。近年、異種抗原をノックアウトし、ヒトタンパク質を発現させることでヒト化を施した遺伝子改変ブタ膵島を非ヒト霊長類に移植する試みが、 有望な 結果を示しています。しかし、移植に対する初期の炎症反応や免疫反応（IBMIR）や、膵島の生理機能およびインスリン分泌の違いなど、 いくつかの 根本的な課題が依然として残っています。
多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）
最近、中国の南京医科大学の研究チームが、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の治療を目的として、ラットの褐色脂肪組織をマウスに異種移植する試みを行いました。褐色脂肪組織（BAT）は、脂質やグルコースを利用して熱産生や体温調節を行う脂肪の一種です。ラットのBATをマウスに異種移植した結果、マウスのPCOS症状が部分的に改善し、卵巣機能全体が向上しました。これらの初期の実験的研究は有望であり、米国だけで約600万人にのぼるPCOS患者にとって希望の光となっています。
がん
がん治療における異種移植の応用には、患者由来の異種移植モデル（PDX）の開発が含まれます。これは、患者から採取したがん組織や細胞をマウスやラットなどの動物に移植して作成されるモデルです。これらのモデルは、 理解 するために不可欠であり、疾患の病態生理の解明、より効率的な薬剤の試験・評価、そして 個別化 医療の設計に役立てられています。
異種移植における課題と機会
異種移植技術は向上していますが、臨床現場で広く普及させるには依然として大きな障壁があります。免疫適合性の複雑さから、遺伝子工学のみに頼るだけでは臓器拒絶反応を防ぐことはできない可能性があります。また、技術的および倫理的な 課題 も解決しなければなりません。具体的には、潜在的な感染症のリスクや臓器サイズの不一致、さらには 疑問 として、同意や動物福祉に関する問題が挙げられます。
医療コミュニティーは、異種移植がもたらす長期的な影響を理解し、今後の取り組みを導くための一貫した強固な規制の枠組みを構築する必要があります。こうした課題があるため、異種移植は依然として実験的な治療法とみなされており、克服すべき多くの障壁が存在します。
しかし、遺伝子工学の進歩が具体的な改善をもたらしていることは、この分野にとって否定できない推進力となっています。遺伝子編集技術の継続的なブレイクスルーと免疫学的な理解の深化により、異種移植は、臓器や組織を必要とする何千、何百万人もの患者に希望をもたらす可能性があります。
