エグゼクティブサマリー
- 米国では10万人以上が臓器移植の待機リストに名を連ねていますが、2024年に行われた移植手術は約4万8000件にとどまりました。世界的な高齢化に伴い、この不足は今後さらに拡大すると予想されており、動物の臓器や組織をヒトに移植する「異種移植」が、この需給ギャップを埋める最も有望な解決策の一つとして浮上しています。
- 異種移植は1900年代初頭から、ブタ、ヒヒ、チンパンジー、サル、子羊などの腎臓、心臓、肝臓を用いて試みられてきましたが、免疫拒絶反応が常に立ちはだかり、長期的な成功には至りませんでした。1960年のノーベル生理学・医学賞は、現代の移植医療の礎を築いたピーター・メダワーによる移植免疫学の先駆的な研究に対して授与されました。
- CRISPR-Cas遺伝子編集技術は、ブタの異種抗原のノックアウト、適合性を高めるためのヒト遺伝子の挿入、そしてブタ内在性レトロウイルスの不活性化を可能にし、この分野を一変させました。これにより、2022年から2024年にかけて、生体ヒトへのブタ心臓移植、ブタ腎臓移植、ブタ腎臓・胸腺同時移植といった画期的な手術が相次いで実施されました。2025年には、ユナイテッド・セラピューティクス社の「UKidney」が第1/2相臨床試験を開始しています。
米国では10万人以上が臓器移植の待機リストに登録されています。2024年には約4万8000件の臓器移植が実施されました。この数字は、命を救う医療の進歩を示す素晴らしい成果ではありますが、全体的な需要には遠く及びません。世界的な高齢化が進む中、利用可能な臓器と必要とする患者の間の不均衡は今後も拡大し続けるでしょう。
しかし、動物ドナーからの臓器が解決策となる可能性があります。異種移植として知られるこの手法は20世紀初頭から長い歴史を持ちますが、免疫学的な課題や臓器拒絶反応が成功を阻んできました。遺伝子編集技術、特にCRISPR-Casの登場により、研究者は免疫適合性の問題に対処できるようになりつつあります。2022年から2024年にかけてのいくつかの画期的な移植手術に見られるように、心臓や腎臓をはじめとする臓器や組織を動物ドナーからヒトへ移植する実現可能性が高まっています。こうした技術革新は、臓器移植を必要とする何千人もの患者に新たな希望をもたらすでしょう。
異種移植とは何か
FDA（米国食品医薬品局）によると、FDAは異種移植を次のように定義しています。「異種移植とは、(a)非ヒト動物由来の生きた細胞、組織、または臓器、あるいは(b)生きた非ヒト動物の細胞、組織、または臓器と生体外（ex vivo）で接触したヒトの体液、細胞、組織、または臓器を、ヒトに移植、埋め込み、または注入するあらゆる処置を指す。」
医師たちは1900年代初頭から異種移植の実験を始めましたが、移植の成功率が向上したのは、免疫抑制剤が開発された20世紀半ばのことでした。1960年のノーベル生理学・医学賞は、移植免疫学における先駆的な研究に対してピーター・メダワーに授与されました。
異種移植の歴史における主要な出来事
年、移植対象の臓器、ドナー動物または出来事、参考文献の順で記載。
- 1906年：腎臓、ブタおよびヤギ。
Rodger, D. and Hurst, D. J. Xenotransplantation 2022, 29, e12765 - 1910年：腎臓、マカクザル
Unger, E. Berliner Klinische Wochenschrift. 1910, 47, 573-578 - 1913年：腎臓、サル
Morel, L. and Papin, E. Biologie Médicale 1913, 11, 397 - 1923年：腎臓、子羊
Neuhof, H. D. The transplantation of tissues 1923, 260 - 1963年：腎臓、ヒヒ
Hitchcock, C. et al. JAMA 1964, 189, 934-937 - 1963年：腎臓、アカゲザル
Reemtsma, K. et al. Science 1964, 143, 700-702 - 1963年：心臓、チンパンジー
Hardy, J. et al. JAMA 1964, 188, 1132-1140 - 1964年：腎臓、チンパンジー
Reemtsma, K. et al. Ann. Surg. 1964, 160, 384-408 - 1970年：肝臓、ヒヒ
Bertoye, A. et al. Lyon Chir. 1969, 222, 347-354 - 1971年：肝臓、ヒヒ
Pouyet, M. and Berard, P. Lyon Chir. 1971, 67, 288-291 - 1974年：肝臓、チンパンジー
Starzl, T. et al. Transplant Proc. 1974, 6, 129-139 - 1977年：心臓、チンパンジーおよびヒヒ
Barnard, C. et al. S. Afr. Med. J. 1977, 52, 1035-1038 - 1984年：心臓、ヒヒ
Bailey, L. et al. JAMA 1985, 254, 3321-3329 - 1992年：心臓、ブタ
Czaplicki, J. J. Heart Lung Transplant. 1992, 11, 393-397 - 1992年：肝臓、ヒヒ
Starzl, T. et al. Lancet 1993, 341, 65-71 - 1993年：肝臓、ブタ
Makowka, L. et al. Transplantation 1995, 59, 1654-1659 - 1993年：肝臓、ヒヒ
Starzl, T. et al. Immunol. Rev. 1994, 141, 213-244 - 1996年：心臓、ブタ
Jayaraman, K. Nature 1997, 385, 378 - 2002年：α-Galノックアウトブタ
Lai, L. et al. Science 2002, 295, 1089-1092 - 2009年：ブタにおけるPERV複製抑制の試み
Shi, M. et al. Antivir. Res. 2009, 83, 201-204 - 2013年：真核細胞の遺伝子編集にCRISPR/Cas技術を使用
Cong, L. et al. Science 2013, 339, 819-823 - 2015年：CRISPR/Cas技術を用いたPERVの根絶
Yang, L. et al. Science 2015, 350, 1101-1104 - 2017年：PERVフリーのブタの作出
Niu, D. et al. Science 2017, 357, 1303-1307 - 2021年：腎臓、ブタ（遺伝子改変）を脳死ヒト被験者に移植
Cooper, D.K.C. Xenotransplantation 2021, 28, e12718 - 2021年：腎臓、ブタ（遺伝子改変）を脳死ヒト被験者に移植
Porrett, P.M. et al. Am. J. Transplant. 2022, 22, 1037-1053 - 2022年：心臓、ブタ（遺伝子改変）を生体ヒト被験者に移植
Wang, W. et al. The Innovation 2022, 3, 100223 - 2023年：心臓、ブタ（遺伝子改変）を生体ヒト被験者に移植
Griffith, B.P. et al. Nat. Med. 2025, 31, 589-598 - 2024年：腎臓、ブタ（遺伝子改変）を生体ヒト被験者に移植
https://hms.harvard.edu/news/first-genetically-edited-pig-kidney-transplanted-human - 2024年：腎臓および胸腺、ブタ（遺伝子改変）を生体ヒト被験者に移植
https://nyulangone.org/news/first-ever-combined-heart-pump-gene-edited-pig-kidney-transplant-gives-new-hope-patient-terminal-illness - 2025年：ユナイテッド・セラピューティクス社のUKidney™の臨床試験開始予定
NCT06878560
CRISPR/Cas技術の開発は新たな進歩をもたらし、2022年から2024年にかけて報告された一連の異種移植の臨床実験につながりました。世界最大の科学情報リポジトリであるCAS Content CollectionTMを調査したところ、異種移植に関連する出版物は一貫して増加していることがわかりました（図1参照）。
出版物は、最新の遺伝子改変移植が始まる直前の2021年にピークに達しました。学術誌への掲載が主流であり、特許の数が比較的少ないことは、この技術が広範な商業化にはまだ遠いことを示していますが、研究は着実に進んでいます。
異種移植の研究や臨床で最も一般的に用いられる動物種を図2に示します。ブタはこれらの研究において圧倒的に選ばれる動物であり、後述するように、ブタの臓器は遺伝子工学および移植の分野で最も大きな進歩を遂げています。
ブタが異種移植において選ばれる動物である理由には、以下のようなものがあります。
- ヒトとの解剖学的類似性（臓器のサイズ）。
- ヒトとの生理学的類似性。
- 繁殖が容易で繁殖サイクルが早いため、比較的コストが低いこと。
- 遺伝子改変が比較的容易で、適合性が高いこと。
- 人獣共通感染症のリスクが低いこと。
異種移植の障壁
異種移植された臓器は、超急性拒絶反応（移植後数分から数時間以内に発生）、急性拒絶反応（移植後数週間から数ヶ月以内に発生）、慢性拒絶反応（移植後数ヶ月から数年後に発生）といった、いくつかのタイプの拒絶反応に直面する可能性があります。
臓器拒絶反応は、自然免疫および獲得免疫を含む多くの要因によって媒介されます（表1を参照）。自然免疫は、ブタの糖タンパク質（異種抗原と呼ばれることが多い）に結合して認識する自然抗体によって制御されています。特定された異種抗原には、ガラクトース-α-1,3-ガラクトース（α-Gal）、N-グリコリルノイラミン酸（NeuGc）、SDaなどがあります。これらには、以下のようなものが含まれます。
1990年代以降、超急性拒絶反応を回避するために、これらのタンパク質の遺伝子をノックアウトしたブタを作出する研究が精力的に行われてきました。ブタにおけるα-Galのノックアウトは、異種移植の進歩における重要なマイルストーンと見なされていました。近年では、トリプルノックアウト（TKO）ブタがより一般的になりつつあります。
表1：自然免疫系と獲得免疫系の主な違い。
臓器拒絶反応に関与する自然免疫系の他の構成要素には、マクロファージやナチュラルキラー（NK）細胞があります。前者は、炎症（炎症性サイトカインや活性酸素種の放出など）を媒介し、細胞を貪食することで拒絶反応に関与します。T細胞やB細胞などの免疫細胞の表面に発現する膜貫通タンパク質であるCD47は、マクロファージやNK細胞に発現する抑制性受容体であるシグナル調節タンパク質α（SIRPα）と相互作用し、貪食を抑制します。ブタのCD47はヒトのCD47と同様にSIRPαと相互作用しないようで、そのため貪食を抑制できません。近年、いくつかの研究で、臓器拒絶反応を軽減するためにブタの臓器でヒトCD47を発現させる可能性が検討されています。しかし、CD47にはSIRPαとの相互作用以外にも多くの役割があり、ブタの臓器でヒトCD47を発現させることは意図しない結果を招く可能性があります。
マクロファージと同様に、NK細胞も直接的または間接的に臓器拒絶反応を引き起こす可能性があります。マクロファージと同様に、NK細胞も表面に抑制性受容体と活性化受容体を発現しており、これらが結合パートナーと相互作用してその活性を調節します。HLAクラスI分子がNK細胞上の抑制性受容体の一種であるキラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）に結合することは、NK細胞の活性化を抑制すると考えられています。発現しています。
自然免疫とは異なり、獲得免疫はB細胞およびT細胞を用いて外来物質への曝露に応答して発生します。B細胞受容体は、B細胞の表面に発現する膜結合型抗体であり、抗原を認識してB細胞の活性化と免疫応答を引き起こします。2012年の論文では、免疫抑制レジメンにB細胞表面に発現するタンパク質であるCD20に対する抗体を組み込むことで、ヒヒにおけるブタ心臓異種移植片の生存期間が2.5倍に延長したことが報告されています。また、B細胞、マクロファージ、その他の免疫細胞に見られる細胞表面受容体であるCD40に対する抗体を、他の免疫抑制剤と組み合わせて使用することで、非ヒト霊長類におけるブタ膵島異種移植片の生存期間を延長させたという報告もあります。
T細胞はB細胞と同様の白血球の一種ですが、胸腺でさらなる発達と成熟を遂げます。共刺激分子の存在下で、T細胞受容体（TCR）と抗原提示細胞上の主要組織適合遺伝子複合体（MHC）が相互作用することでT細胞が活性化され、複雑な細胞内シグナル伝達カスケードとT細胞サブタイプの生成が引き起こされます。
ブタからヒトへの異種移植において、スワイン白血球抗原（SLA）と呼ばれるブタのMHC分子がヒトT細胞上のTCRに結合し、活性化を引き起こして免疫応答が生じるという証拠が示唆されています。T細胞の活性化を抑えるために、SLA発現を低減させたドナーブタを作出する取り組みが続けられています。
免疫応答を介した臓器拒絶反応に加え、炎症と凝固機能障害は、異種移植を成功させる上での大きな障壁です。肝臓は多くの凝固因子の合成において重要な役割を果たします。ヒトとブタの凝固系には類似点があるものの、根本的な違いも存在し、それが凝固や出血の合併症における不適合の一因となっています。
炎症は、有害な刺激に曝露された際の正常な生理学的反応であり、刺激が解消されれば減衰すると考えられています。しかし、異種移植後に全身性炎症が発生する可能性があり、この全身性炎症反応が凝固や免疫応答の問題に寄与し、そのすべてが異種移植片の不全につながるという証拠が増えています。発生し、この全身性炎症反応が寄与しているという証拠が増えています。
炎症系と凝固系の複雑な相互関係を考慮すると、全身性炎症を制御することは凝固機能障害の軽減に役立ち、ひいては異種移植後の生存期間の延長に寄与する可能性があります。これには、抗炎症薬の使用や、ドナーブタにおいてヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）などの抗炎症作用を持つタンパク質を発現させることが考えられます。
最後に、ブタ内在性レトロウイルス（PERV）やブタサイトメガロウイルス（PCM）などのウイルスが、異種移植の試験や実験においてヒトを含む種を超えて伝播することが報告されています。最近の異種移植失敗の一因として、潜在的なPCMに対する反応があった可能性があります。潜在的な要因の一つとして、最近の異種移植失敗には潜在的なPCMに対する反応があった可能性があります。
これらの課題は、異種移植がいかに複雑であるか、そしてなぜこの分野において遺伝子編集がこれほどまでに期待されているのかを物語っています。
CRISPRが異種移植成功の鍵となり得る理由
細菌の防御機構の一部であるCRISPR（クラスター化された規則的な間隔の短い回文配列の繰り返し）は、遺伝子編集技術に革命をもたらしており、初のCRISPR/Cas9ベースの治療法であるCasgevyが2023年に米国FDAの承認を取得しました。
異種移植の文脈においてCRISPR/Cas技術が活用される主な領域は以下の通りです。
- 抗原として作用するタンパク質をコードするブタの遺伝子をノックアウトし、その欠損により超急性拒絶反応を克服し、異種移植臓器の拒絶反応全体を減少させること。
- ヒトのトランスジーンを発現させることで、移植ドナー臓器の免疫適合性を高めること。
- PERV（ブタ内在性レトロウイルス）に関連する遺伝子を除去し、人獣共通感染症のリスクを低減すること。
- ドナー臓器のサイズを制御すること。
CRISPR/Cas技術を用いて遺伝子改変ブタを作製する一般的な手法には2つのルートがあります。1つ目は、Cas9ヌクレアーゼとガイドRNA（gRNA）のmRNAをトランスフェクションによってブタの初代細胞に導入し、その後、細胞培養と体細胞核移植（体細胞の核を卵細胞に移植する技術）を繰り返し、最終的に繁殖させることで遺伝子改変ブタを生み出す方法です。もう1つのルートは、Cas9ヌクレアーゼとgRNA発現ベクターまたはRNAをブタの受精卵にマイクロインジェクションし、その後繁殖させて遺伝子改変ブタを作製する方法です。
表2は、異種移植研究においてCRISPR/Cas技術を用いて改変された遺伝子の一覧です。異種移植研究で使用される遺伝子改変ブタの多くは、複数の遺伝子改変が施されており、例えば2重、3重、4重ノックアウト（KO）ブタなどが挙げられます。
ブタの遺伝子（ノックアウト）および関連タンパク質
- GGTA1：糖タンパク質α-ガラクトシルトランスフェラーゼ1
- CMAH：N-グリコリルノイラミン酸
- β4GALNT2：β-1,4-アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ
- A3GALT2：α-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ2
- PERV：ブタ内在性レトロウイルス
- GHR：成長ホルモン受容体
- β2M：β2-ミクログロブリン、
- CIITA：クラスII主要組織適合遺伝子複合体トランスアクチベーター
- SLA：ブタ白血球抗原
ヒトの遺伝子（ノックイン）および関連タンパク質
- CD39：エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1
- CD46：膜補因子タンパク質
- CD47：インテグリン関連タンパク質
- CD55：崩壊促進因子
- CD59：MAC阻害タンパク質
- β2M：β2-ミクログロブリン
- HLA-E：主要組織適合遺伝子複合体クラスI E
- THBD：トロンボモジュリン
- TFPI：組織因子経路インヒビター
- HO1：ヘムオキシゲナーゼ-1
- EPCR：内皮細胞プロテインC受容体
表2： CRISPR/Cas技術を用いて異種移植用に改変された遺伝子の一覧。
報告によると、ブタの心臓は非ヒト霊長類への移植後も成長を続け、機能不全に至ることが示唆されています。そのため、mTOR阻害剤であるテムシロリムスなどの薬剤を投与し、この成長を抑制する必要があります。この継続的な成長という問題を克服する一つの方法は、ブタの成長ホルモン受容体をノックアウトすることであり、これによりブタ全体および臓器を小型化できます。現時点では、この問題は異種移植の前臨床段階である非ヒト霊長類モデルに限られていますが、小児の異種移植においては、異種臓器のサイズ制御が重要になる可能性があります。
前述の通り、CRISPR/Cas技術は近年、異種移植におけるいくつかの重要なブレイクスルーをもたらしました。これには以下が含まれます：
- Pig heart transplant into a living human recipient in 2022. The porcine heart was extensively genetically modified to boost the chances of survival. Genetic modifications included knocking out genes of three xenoantigens (galactose-α-1,3-galactose, Sda blood group antigen, and N-glycolylneuraminic acid), knocking out growth hormone receptor genes to control the size of the organ, and introducing a total of six human genes in a bid to humanize the porcine heart and improve compatibility (CD46, decay-accelerating factor, thrombomodulin, endothelial cell protein C receptor, CD47, and heme oxygenase 1). While there was no obvious evidence of xenograft rejection, the patient passed away two months after the xenotransplantation occurred. While unfortunate, this case is nonetheless a remarkable achievement/milestone in the field.
- Pig heart transplant into a living human recipient in 2023. Conducted by the same team of doctors and researchers as the xenotransplantation in 2022, a similarly genetically modified porcine heart was used. As in 2022, the patient passed away six weeks after surgery. In both instances, a marked increase in the weight of the heart accompanied by “myocardial thickening” was observed during the autopsy.
- Pig kidney transplant into a living human recipient in 2024. Like the porcine heart xenotransplantations described above, the porcine kidney was also genetically modified, reportedly consisting of 69 genomic edits accomplished using CRISPR/Cas technology. The patient passed away nearly two months after the surgery.
- Pig kidney and thymus transplant into a living human recipient in 2024. This procedure was unique in that the transplanted organ, dubbed UThymoKidney™ (United Therapeutics Corporation). It consisted of a porcine kidney combined with thymus tissue from the same pig implanted into it to decrease the likelihood of rejection by preventing the donor’s immune system from recognizing the transplanted organ as a foreign object. Unlike the other cases, the xenotransplant was removed from the donor’s body a month and a half after the surgery due to organ failure, requiring resumption of dialysis with the patient eventually passing away after a few weeks.
術後の生存という継続的な課題にもかかわらず、臨床試験は進行しています。例えば、2025年にUnited Therapeuticsは、UKidney™を臨床試験で評価するための治験薬申請（IND）が米国FDAに承認されたと発表しました。第1/2相臨床試験は今夏開始予定であり、末期腎疾患患者を対象に、10箇所の遺伝子改変（4つのブタ遺伝子のノックアウトと6つのヒト遺伝子の導入の組み合わせ）を施した10個の遺伝子改変腎臓（UKidney™）の異種移植の影響を調査する予定です。
臓器移植を超えて
異種移植の手順は、臓器不全以外の疾患にも対応できる可能性があります。CRISPRのような遺伝子編集技術のおかげで、動物の細胞や組織を改変し、他のヒト疾患の治療に役立てることが可能になるかもしれません。
1型糖尿病：
Transplantation of islets from deceased human donors to patients with type 1 diabetes has been an ongoing area of interest, but demand for islets outstrips supply. In recent years, the transplantation of genetically modified porcine islets with knocked-out xenoantigens and humanization by expression of human proteins in non-human primates have shown promising results. However, several fundamental challenges remain, including initial inflammatory and immune reaction to the transplant (IBMIR) as well as differences in islet physiology and insulin secretion.
多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）
中国の南京医科大学の研究チームは、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の治療を目的として、ラットの褐色脂肪組織をマウスに異種移植する試みを行いました。褐色脂肪組織（BAT）は、脂質やグルコースを熱産生や体温調節に利用する脂肪の一種です。この異種移植により、マウスのPCOS症状が部分的に改善し、卵巣機能の全体的な向上が確認されました。これらの初期段階の実験結果は有望であり、米国だけで約600万人にのぼるPCOS患者にとって希望の光となっています。
Cancer
がん治療における異種移植の応用として、患者由来の組織や細胞をマウスやラットなどの動物に移植して作成する「患者由来異種移植モデル（PDX）」の開発が進んでいます。これらのモデルは、疾患の病態生理の解明、より効率的な薬剤の試験・評価、そして個別化医療の設計において極めて重要です。
異種移植における課題と展望
異種移植技術は進歩していますが、臨床現場で広く普及させるには依然として大きな障壁があります。免疫適合性の複雑さから、遺伝子工学のみでは拒絶反応を完全に防ぐことは困難です。また、感染症のリスクや臓器サイズの不一致といった技術的な課題に加え、同意取得や動物福祉に関する倫理的な問いも解決しなければなりません。
医療界は、異種移植がもたらす長期的な影響を理解し、今後の取り組みを導くための強固で一貫した規制枠組みを構築する必要があります。こうした課題があるため、異種移植は現在もなお、多くの障壁を抱えた実験的な治療法とみなされています。
しかし、遺伝子工学の進歩がもたらした具体的な成果は、この分野を前進させる紛れもない原動力となっています。遺伝子編集技術と免疫学的な知見がさらに深まることで、異種移植は臓器や組織を必要とする何千、何万人もの患者に希望をもたらす可能性があります。
