¿Podría el xenotrasplante resolver la escasez de órganos para trasplantes?

Más de 100.000 personas en EE. UU. están en la lista de espera para un trasplante de órganos. En 2024, se realizaron casi 48.000 trasplantes de órganos y, aunque esa cifra representa un crecimiento impresionante en estos procedimientos que salvan vidas, sigue estando muy por debajo de la necesidad general. A medida que la población mundial envejece, este desajuste entre los órganos disponibles y los pacientes que los necesitan seguirá aumentando.

Sin embargo, los órganos de donantes animales pueden ser la solución. Conocido como xenotrasplante, este procedimiento tiene una larga historia que se remonta a principios del siglo XX, pero los problemas inmunológicos y los rechazos de órganos impidieron que estos trasplantes tuvieran éxito. Con la llegada de la tecnología de edición genética, específicamente CRISPR-Cas, los investigadores son cada vez más capaces de abordar los problemas de inmunocompatibilidad. Se están acercando a hacer que corazones, riñones y otros órganos y tejidos estén disponibles para trasplantes de donantes animales a receptores humanos, como se ha visto en varios trasplantes innovadores entre 2022 y 2024. Estas innovaciones podrían brindar una nueva esperanza a muchos miles de pacientes que necesitan órganos para salvar sus vidas.

¿Qué es el xenotrasplante?

Según la FDA, “El xenotrasplante es cualquier procedimiento que implique el trasplante, la implantación o la infusión en un receptor humano de (a) células, tejidos u órganos vivos de una fuente animal no humana, o (b) fluidos corporales, células, tejidos u órganos humanos que hayan tenido contacto ex vivo con células, tejidos u órganos vivos de animales no humanos”.

Los médicos comenzaron a experimentar con el xenotrasplante a principios del siglo XX, pero no fue hasta mediados de siglo, cuando se desarrollaron los fármacos inmunosupresores, que las tasas de éxito de los trasplantes mejoraron. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1960 fue otorgado a Peter Medawar por su trabajo pionero en la inmunidad de trasplantes.

Lista de eventos clave en la historia del xenotrasplante

Presentado por año, órgano que se intentó trasplantar, animales donantes o evento, y referencia.

• 1906: Riñón, cerdo y cabra.
  Rodger, D. y Hurst, D. J. Xenotransplantation 2022, 29, e12765
• 1910: Riñón, mono macaco
  Unger, E. Berliner Klinische Wochenschrift. 1910, 47, 573-578
• 1913: Riñón, mono
  Morel, L. y Papin, E. Biologie Médicale 1913, 11, 397
• 1923: Riñón, cordero
  Neuhof, H. D. The transplantation of tissues 1923, 260
• 1963: Riñón, babuino
  Hitchcock, C. et al. JAMA 1964, 189, 934-937
• 1963: Riñón, mono Rhesus
  Reemtsma, K. et al. Science 1964, 143, 700-702
• 1963: Corazón, chimpancé
  Hardy, J. et al. JAMA 1964, 188, 1132-1140
• 1964: Riñón, chimpancé
  Reemtsma, K. et al. Ann. Surg. 1964, 160, 384-408
• 1970: Hígado, babuino
  Bertoye, A. et al. Lyon Chir. 1969, 222, 347-354
• 1971: Hígado, babuino
  Pouyet, M. y Berard, P. Lyon Chir. 1971, 67, 288-291
• 1974: Hígado, chimpancé
  Starzl, T. et al. Transplant Proc. 1974, 6, 129-139
• 1977: Corazón, chimpancé y babuino
  Barnard, C. et al. S. Afr. Med. J. 1977, 52, 1035-1038
• 1984: Corazón, babuino
  Bailey, L. et al. JAMA 1985, 254, 3321-3329
• 1992: Corazón, cerdo
  Czaplicki, J. J. Heart Lung Transplant. 1992, 11, 393-397
• 1992: Hígado, babuino
  Starzl, T. et al. Lancet 1993, 341, 65-71
• 1993: Hígado, cerdo
  Makowka, L. et al. Transplantation 1995, 59, 1654-1659
• 1993: Hígado, babuino
  Starzl, T. et al. Immunol. Rev. 1994, 141, 213-244
• 1996: Corazón, cerdo
  Jayaraman, K. Nature 1997, 385, 378
• 2002: Cerdos KO α-Gal
  Lai, L. et al. Science 2002, 295, 1089-1092
• 2009: Intentos de inhibir la replicación de PERV en cerdos
  Shi, M. et al. Antivir. Res. 2009, 83, 201-204
• 2013: Tecnología CRISPR/Cas utilizada para la edición genética de células eucariotas
  Cong, L. et al. Science 2013, 339, 819-823
• 2015: Uso de la tecnología CRISPR/Cas para erradicar PERV
  Yang, L. et al. Science 2015, 350, 1101-1104
• 2017: Generación de cerdos libres de PERV
  Niu, D. et al. Science 2017, 357, 1303-1307
• 2021: Riñón, porcino (modificado genéticamente) en sujeto humano con muerte cerebral
  Cooper, D.K.C. Xenotransplantation 2021, 28, e12718
• 2021: Riñón, porcino (modificado genéticamente) en sujeto humano con muerte cerebral
  Porrett, P.M. et al. Am. J. Transplant. 2022, 22, 1037-1053
• 2022: Corazón, porcino (modificado genéticamente) en receptor humano vivo
  Wang, W. et al. The Innovation 2022, 3, 100223
• 2023: Corazón, porcino (modificado genéticamente) en receptor humano vivo
  Griffith, B.P. et al. Nat. Med. 2025, 31, 589-598
• 2024: Riñón, porcino (modificado genéticamente) en receptor humano vivo
  https://hms.harvard.edu/news/first-genetically-edited-pig-kidney-transplanted-human
• 2024: Riñón y timo, porcino (modificado genéticamente) en receptor humano vivo
  https://nyulangone.org/news/first-ever-combined-heart-pump-gene-edited-pig-kidney-transplant-gives-new-hope-patient-terminal-illness
• 2025: Ensayo clínico para UKidney™ de United Therapeutics programado para comenzar
  NCT06878560

El desarrollo de la tecnología CRISPR/Cas ha marcado el comienzo de nuevos avances y ha dado lugar a la experimentación clínica con una serie de xenotrasplantes reportados entre 2022 y 2024. Examinamos la CAS Content Collection^TM, el repositorio de información científica más grande curado por humanos, y encontramos un crecimiento constante en las publicaciones relacionadas con el xenotrasplante (ver Figura 1).

Las publicaciones alcanzaron su punto máximo en 2021, justo antes de que comenzaran los últimos trasplantes modificados genéticamente. El predominio de las publicaciones en revistas y el número relativamente pequeño de patentes muestran que esta tecnología aún está lejos de una comercialización generalizada, aunque la investigación se mantiene constante.

Las especies animales más estudiadas y utilizadas en xenotrasplantes se muestran en la Figura 2. Los cerdos son, con diferencia, el animal preferido para estos estudios y, como veremos, los órganos porcinos han experimentado los mayores avances en ingeniería genética y trasplantes.  

Existen varias razones por las que los cerdos son el animal preferido para los xenotrasplantes, entre ellas:

• Similitudes anatómicas con los humanos (tamaño de los órganos).
• Similitudes fisiológicas con los humanos.
• Coste relativamente menor debido a la facilidad de cría y a su rápida reproducción.    
• Facilidad relativa y alta compatibilidad con modificaciones genéticas.
• Menor riesgo de enfermedades zoonóticas.

Barreras para los xenotrasplantes

Los órganos xenotrasplantados pueden enfrentarse a varios tipos de rechazo: hiperagudo (que ocurre casi de inmediato, en cuestión de minutos u horas), agudo (que ocurre semanas o meses después del trasplante) y rechazo crónico (que ocurre meses o años después del trasplante).  

El rechazo de órganos está mediado por muchos factores, incluida la inmunidad innata y adaptativa (véase la Tabla 1). La inmunidad innata está controlada por anticuerpos naturales que se unen a las glucoproteínas porcinas (a menudo denominadas xenoantígenos) y las reconocen. Algunos de los xenoantígenos identificados incluyen la galactosa-α-1,3-galactosa (α-Gal), el ácido N-glicolilneuramínico (NeuGc) y el SDa.  

‍
Desde la década de 1990, se han dirigido considerables esfuerzos de investigación a crear cerdos con los genes de estas proteínas eliminados (knockout) para evitar el rechazo hiperagudo. La eliminación de α-Gal en cerdos se consideró un hito importante en el avance de los xenotrasplantes. En los últimos años, los cerdos con triple knockout (TKO) son cada vez más frecuentes.

Tabla 1: Principales diferencias entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo.

Otros componentes del sistema inmunitario innato que desempeñan un papel en el rechazo de órganos incluyen los macrófagos y las células asesinas naturales (NK). Los primeros desempeñan un papel en el rechazo al mediar la inflamación (liberación de citocinas proinflamatorias, especies reactivas de oxígeno, etc.) y fagocitar células. La CD47, una proteína transmembrana expresada en células inmunitarias como las células T y B, interactúa con la proteína reguladora de señal α (SIRPα), que son receptores inhibidores expresados en macrófagos y células NK, para prevenir la fagocitosis. La CD47 porcina no parece interactuar con la SIRPα de forma similar a la CD47 humana y, por lo tanto, no puede prevenir la fagocitosis. En los últimos años, varios estudios han explorado la viabilidad de expresar CD47 humana en órganos porcinos para reducir el rechazo de órganos. Sin embargo, la CD47 tiene muchas otras funciones además de su interacción con la SIRPα, y la expresión de CD47 humana en órganos porcinos podría tener consecuencias imprevistas.

Al igual que los macrófagos, las células NK también pueden provocar el rechazo de órganos de forma directa o indirecta. Al igual que los macrófagos, las células NK también expresan receptores inhibidores y activadores en su superficie que interactúan con socios de unión y modulan su actividad. Se cree que la unión de moléculas HLA de clase I a los receptores de tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR), un tipo de receptor inhibidor en las células NK, evita la activación de estas células.

A diferencia de la inmunidad innata, la inmunidad adaptativa se produce en respuesta a la exposición a sustancias extrañas mediante células B y T. Los receptores de las células B son anticuerpos unidos a la membrana expresados en la superficie de las células B que reconocen antígenos y dan lugar a la activación de las células B y a una respuesta inmunitaria. Un artículo de 2012 informó de la prolongación de la supervivencia de xenoinjertos cardíacos porcinos en babuinos en 2,5 veces mediante la incorporación de anticuerpos contra CD20, una proteína expresada en la superficie de las células B, en el régimen inmunosupresor. Otros también han informado del uso de anticuerpos contra CD40, receptores de superficie celular que se encuentran en células B, macrófagos y otras células inmunitarias, en combinación con otros agentes inmunosupresores para prolongar la supervivencia de xenoinjertos de islotes porcinos en primates no humanos.      

Las células T son otro tipo de glóbulo blanco similar a las células B, pero las células T experimentan un mayor desarrollo y maduración en la glándula del timo. La activación de las células T mediante la interacción de los receptores de células T (TCR) con las células del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en las células presentadoras de antígenos en presencia de moléculas coestimuladoras desencadena una compleja cascada de señalización intracelular y la generación de subtipos de células T.  

La evidencia sugiere que en los xenotrasplantes de cerdo a humano, las moléculas MHC porcinas llamadas antígeno leucocitario porcino (SLA) se unen a los TCR en las células T humanas, provocando su activación y dando lugar a una respuesta inmunitaria. Continúan los esfuerzos para crear cerdos donantes con una expresión reducida de SLA para disminuir la activación de las células T.  

Además del rechazo de órganos mediado por la respuesta inmunitaria, la inflamación y la disfunción coagulativa son obstáculos importantes para el éxito de los xenotrasplantes. El hígado desempeña un papel clave en la síntesis de muchos factores de coagulación. Aunque existen similitudes entre los sistemas de coagulación humano y porcino, las diferencias fundamentales también contribuyen a las incompatibilidades en la coagulación y a las complicaciones hemorrágicas.  

La inflamación se considera una respuesta fisiológica normal ante la exposición a estímulos perjudiciales que se atenúa una vez que se aborda el estímulo. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que la inflamación sistémica puede producirse tras un xenotrasplante y que esta respuesta inflamatoria sistémica contribuye a problemas de coagulación y respuesta inmunitaria, todo lo cual contribuye al fracaso del xenoinjerto/xenotrasplante.  

Teniendo en cuenta las complejas interconexiones entre los sistemas inflamatorio y de coagulación, controlar la inflamación sistémica probablemente ayude a reducir la disfunción de la coagulación y, por tanto, ayude a prolongar la supervivencia tras un xenotrasplante, ya sea mediante el uso de fármacos antiinflamatorios o mediante la expresión de proteínas como la hemooxigenasa-1 (HO-1) y otras que tienen efectos antiinflamatorios en los cerdos donantes.

Por último, se ha informado de que virus como los retrovirus endógenos porcinos (PERV) y el citomegalovirus porcino (PCM) se transmiten entre especies, incluidos los humanos, en ensayos y experimentos de xenotrasplantes. Un posible factor contribuyente a un reciente fracaso en un xenotrasplante podría haber sido una reacción al PCM latente.

Estos desafíos demuestran lo complejo que es el xenotrasplante y por qué la edición genética es tan prometedora en este campo.  

Por qué CRISPR podría ser la clave para el éxito de los xenotrasplantes

CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas), parte del mecanismo de defensa bacteriano, es una tecnología de edición genética revolucionaria, cuya primera terapia basada en CRISPR/Cas9, Casgevy, obtuvo la aprobación de la FDA estadounidense en 2023.

Las principales vías por las que se utiliza la tecnología CRISPR/Cas en el contexto de los xenotrasplantes incluyen:

1. La eliminación (knock-out) de genes porcinos que codifican proteínas que actúan como antígenos, cuya ausencia ayuda a superar el rechazo hiperagudo y a reducir el rechazo general del órgano xenotrasplantado.
2. El aumento de la inmunocompatibilidad de los órganos de donantes trasplantados mediante la expresión de transgenes humanos.
3. La reducción del riesgo de enfermedades zoonóticas, como los PERV, mediante la eliminación de los genes asociados a ellas.
4. El control del tamaño de los órganos de los donantes.

Existen dos métodos comunes para crear cerdos modificados genéticamente mediante la tecnología CRISPR/Cas. El primero incorpora ARNm para la nucleasa Cas9 y ARN guía (gRNA) en células primarias porcinas mediante transfección, seguido de rondas sucesivas de cultivo celular y transferencia nuclear de células somáticas, una técnica utilizada para transferir el núcleo de una célula somática a óvulos y, finalmente, la cría para dar lugar a cerdos modificados genéticamente. El otro método consiste en microinyectar cigotos porcinos con vectores de expresión o ARN de la nucleasa Cas9 y gRNA, seguido de la cría para producir cerdos modificados genéticamente.

La Tabla 2 enumera los genes que han sido modificados mediante la tecnología CRISPR/Cas en la investigación de xenotrasplantes. La mayoría de los cerdos modificados genéticamente utilizados en la investigación de xenotrasplantes suelen tener más de una modificación genética, por ejemplo, cerdos con doble, triple y cuádruple eliminación génica (KO).

Genes porcinos (eliminados) y proteínas relacionadas

• GGTA1: Glicoproteína α-galactosiltransferasa 1
• CMAH: Ácido N-glicolilneuramínico
• β4GALNT2: β-1,4-acetil-galactosaminiltransferasa
• A3GALT2: α-1,3-galactosiltransferasa 2
• PERV: Retrovirus endógenos porcinos
• GHR: Receptor de la hormona del crecimiento
• β2M: β2-microglobulina,
• CIITA: Transactivador del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II  
• SLA: Antígeno leucocitario porcino

Genes humanos (insertados) y proteínas relacionadas

• CD39: Ectonucleósido trifosfato, difosfohidrolasa 1
• CD46: Proteína cofactor de membrana
• CD47: Proteína asociada a integrinas
• CD55: Factor acelerador de la degradación
• CD59: Proteína inhibidora del MAC
• β2M: B-2-microglobulina
• HLA-E: Complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, E
• THBD: Trombomodulina
• TFPI: Inhibidor de la vía del factor tisular
• HO1: Hemo oxigenasa-1
• EPCR: Receptor de la proteína C endotelial

Tabla 2: Lista de genes que han sido modificados para xenotrasplantes mediante la tecnología CRISPR/Cas.

Los informes sugieren que los corazones porcinos siguen creciendo tras el trasplante en primates no humanos, lo que provoca un fallo. Esto también requiere la administración de fármacos que puedan reducir este crecimiento, como el inhibidor de mTOR, temsirolimus, entre otros. Una forma de superar este problema de crecimiento continuo es eliminar el receptor de la hormona del crecimiento en los cerdos, lo que da lugar a cerdos y órganos de menor tamaño. Por el momento, este problema se limita a los modelos preclínicos de primates no humanos para xenotrasplantes, aunque el control del tamaño de los xenoórganos podría ser importante en el caso de los xenotrasplantes pediátricos.

Como se ha señalado, la tecnología CRISPR/Cas ha dado lugar a varios avances clave en los xenotrasplantes en los últimos años. Estos incluyen:  

• Trasplante de corazón de cerdo a un receptor humano vivo en 2022. El corazón porcino fue modificado genéticamente de forma exhaustiva para aumentar las probabilidades de supervivencia. Las modificaciones genéticas incluyeron la eliminación de genes de tres xenoantígenos (galactosa-α-1,3-galactosa, antígeno del grupo sanguíneo Sda y ácido N-glicolilneuramínico), la eliminación de los genes del receptor de la hormona del crecimiento para controlar el tamaño del órgano y la introducción de un total de seis genes humanos en un intento de humanizar el corazón porcino y mejorar su compatibilidad (CD46, factor acelerador de la degradación, trombomodulina, receptor de la proteína C endotelial, CD47 y hemo oxigenasa 1). Aunque no hubo pruebas evidentes de rechazo del xenoinjerto, el paciente falleció dos meses después de que se produjera el xenotrasplante. Aunque lamentable, este caso es, no obstante, un logro/hito notable en el campo. ‍
• Trasplante de corazón de cerdo a un receptor humano vivo en 2023. Realizado por el mismo equipo de médicos e investigadores que el xenotrasplante de 2022, se utilizó un corazón porcino modificado genéticamente de forma similar. Al igual que en 2022, el paciente falleció seis semanas después de la cirugía. En ambos casos, durante la autopsia se observó un marcado aumento del peso del corazón acompañado de "engrosamiento miocárdico". ‍
• Trasplante de riñón de cerdo a un receptor humano vivo en 2024. Al igual que los xenotrasplantes de corazón porcino descritos anteriormente, el riñón porcino también fue modificado genéticamente, consistiendo, según se informa, en 69 ediciones genómicas realizadas mediante la tecnología CRISPR/Cas. El paciente falleció casi dos meses después de la cirugía. ‍
• Trasplante de riñón y timo de cerdo a un receptor humano vivo en 2024. Este procedimiento fue único, ya que el órgano trasplantado, denominado UThymoKidney™ (United Therapeutics Corporation), consistía en un riñón porcino combinado con tejido tímico del mismo cerdo implantado en él para disminuir la probabilidad de rechazo al evitar que el sistema inmunitario del donante reconociera el órgano trasplantado como un objeto extraño. A diferencia de los otros casos, el xenotrasplante fue retirado del cuerpo del receptor un mes y medio después de la cirugía debido a un fallo orgánico, lo que requirió la reanudación de la diálisis y el fallecimiento del paciente pocas semanas después.      

A pesar de los continuos desafíos de la supervivencia posquirúrgica, los ensayos clínicos siguen adelante. Por ejemplo, en 2025, United Therapeutics anunció la aprobación por parte de la FDA estadounidense de su solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) para estudiar el UKidney™ en un ensayo clínico. El ensayo clínico de fase 1/2 está previsto que comience este verano, y tiene la intención de estudiar los efectos del xenotrasplante de 10 riñones modificados genéticamente (UKidney™), resultantes de 10 modificaciones genéticas —una combinación de la eliminación de cuatro genes porcinos y la adición de seis genes humanos en pacientes con enfermedad renal terminal.

Más allá de los trasplantes de órganos

Los procedimientos de xenotrasplante también pueden abordar otras afecciones distintas al fallo orgánico. Gracias a técnicas de edición genética como CRISPR, las células y tejidos animales pueden modificarse para tratar otras enfermedades humanas.

Diabetes tipo 1:

El trasplante de islotes de donantes humanos fallecidos a pacientes con diabetes tipo 1 ha sido un área de interés constante, pero la demanda de islotes supera la oferta. En los últimos años, el trasplante de islotes porcinos modificados genéticamente con xenoantígenos eliminados y humanizados mediante la expresión de proteínas humanas en primates no humanos ha mostrado resultados prometedores. Sin embargo, persisten varios desafíos fundamentales, incluida la reacción inflamatoria e inmunitaria inicial al trasplante (IBMIR), así como las diferencias en la fisiología de los islotes y la secreción de insulina.

Síndrome de ovario poliquístico (SOP)

Recientemente, científicos de la Universidad Médica de Nankín, en China, probaron el xenotrasplante de tejido adiposo marrón de ratas en ratones para tratar el SOP. El tejido adiposo marrón, comúnmente abreviado como TAM, es un tipo de grasa que interviene en el uso de lípidos y glucosa para la termogénesis y la regulación de la temperatura corporal. El xenotrasplante de TAM de rata en ratones permitió corregir parcialmente el SOP y mejoró el funcionamiento general de los ovarios en los ratones. Estos estudios experimentales iniciales parecen prometedores y suponen un rayo de esperanza para las personas que padecen SOP, casi seis millones solo en EE. UU.

Cáncer

La aplicación del xenotrasplante en el cáncer implica el desarrollo de xenoinjertos derivados de pacientes, que son modelos creados mediante la implantación de tejidos y células cancerosas de pacientes en animales como ratones y ratas. Estos modelos son inestimables para comprender la fisiopatología de la enfermedad, probar y evaluar fármacos más eficaces y diseñar medicina personalizada.

Desafíos y oportunidades del xenotrasplante

A pesar de todas las mejoras en el xenotrasplante, siguen existiendo obstáculos importantes para su uso clínico generalizado. La complejidad de la compatibilidad inmunológica significa que la dependencia exclusiva de la ingeniería genética podría no ser suficiente para evitar el rechazo de órganos. También hay desafíos técnicos y éticos que abordar, concretamente las posibles infecciones y las diferencias en el tamaño de los órganos, así como cuestiones sobre el consentimiento y el bienestar animal.

La comunidad médica también necesita comprender las implicaciones a largo plazo del xenotrasplante y disponer de un marco normativo coherente y sólido que guíe los esfuerzos futuros. Debido a estos desafíos, el xenotrasplante sigue considerándose una línea de tratamiento experimental con numerosas barreras que superar.

Sin embargo, los avances en ingeniería genética que han conducido a mejoras tangibles proporcionan un impulso innegable a este campo. Con los continuos avances en la edición genética y en la comprensión inmunológica, el xenotrasplante podría ofrecer esperanza a miles o incluso millones de pacientes que necesitan órganos y tejidos.