이종 이식이 장기 이식 부족 문제를 해결할 수 있을까요?

미국 내 장기 이식 대기자는 10만 명이 넘습니다. 2024년에는 약 4만 8천 건의 장기 이식 수술이 시행되었습니다. 이는 생명을 구하는 수술 분야에서 인상적인 성장이지만, 여전히 전체 수요에는 크게 미치지 못합니다. 전 세계적인 고령화로 인해 장기 공급과 환자 수요 간의 불균형은 앞으로 더욱 커질 것입니다.

하지만 동물 기증자의 장기가 해결책이 될 수 있습니다. 이종 이식이라 불리는 이 수술은 20세기 초부터 긴 역사를 가지고 있으나, 면역학적 문제와 장기 거부 반응으로 인해 성공하기 어려웠습니다. 유전자 편집 기술, 특히 CRISPR-Cas의 등장으로 연구자들은 면역 적합성 문제를 해결할 수 있게 되었습니다. 2022~2024년 사이의 획기적인 이식 사례에서 볼 수 있듯이, 이제 심장, 신장 및 기타 장기와 조직을 동물 기증자로부터 인간에게 이식하는 단계에 가까워졌습니다. 이러한 혁신은 생명을 구하는 장기가 절실한 수천 명의 환자들에게 새로운 희망을 줄 것입니다.

이종 이식이란 무엇인가요?

미국 FDA에 따르면, “이종 이식이란 (a) 비인간 동물 유래의 살아있는 세포, 조직 또는 장기를 인간에게 이식, 삽입 또는 주입하거나, (b) 생체 외(ex vivo)에서 살아있는 비인간 동물 세포, 조직 또는 장기와 접촉한 인간의 체액, 세포, 조직 또는 장기를 이식하는 모든 절차를 의미합니다.”

의료진은 1900년대 초부터 이종 이식을 실험하기 시작했으나, 면역 억제제가 개발된 세기 중반이 되어서야 이식 성공률이 향상되었습니다. 1960년 노벨 생리의학상은 이식 면역 분야의 선구적인 연구를 수행한 피터 메다워에게 수여되었습니다.

이종 이식 역사의 주요 사건

연도, 이식 시도 장기, 기증 동물 또는 사건, 참고 문헌 순으로 제시됩니다.

• 1906: 신장, 돼지 및 염소.
  Rodger, D. and Hurst, D. J. Xenotransplantation 2022, 29, e12765
• 1910: 신장, 긴꼬리원숭이
  Unger, E. Berliner Klinische Wochenschrift. 1910, 47, 573-578
• 1913: 신장, 원숭이
  Morel, L. and Papin, E. Biologie Médicale 1913, 11, 397
• 1923: 신장, 양
  Neuhof, H. D. The transplantation of tissues 1923, 260
• 1963: 신장, 개코원숭이
  Hitchcock, C. et al. JAMA 1964, 189, 934-937
• 1963: 신장, 붉은털원숭이
  Reemtsma, K. et al. Science 1964, 143, 700-702
• 1963: 심장, 침팬지
  Hardy, J. et al. JAMA 1964, 188, 1132-1140
• 1964: 신장, 침팬지
  Reemtsma, K. et al. Ann. Surg. 1964, 160, 384-408
• 1970: 간, 개코원숭이
  Bertoye, A. et al. Lyon Chir. 1969, 222, 347-354
• 1971: 간, 개코원숭이
  Pouyet, M. and Berard, P. Lyon Chir. 1971, 67, 288-291
• 1974: 간, 침팬지
  Starzl, T. et al. Transplant Proc. 1974, 6, 129-139
• 1977: 심장, 침팬지 및 개코원숭이
  Barnard, C. et al. S. Afr. Med. J. 1977, 52, 1035-1038
• 1984: 심장, 개코원숭이
  Bailey, L. et al. JAMA 1985, 254, 3321-3329
• 1992: 심장, 돼지
  Czaplicki, J. J. Heart Lung Transplant. 1992, 11, 393-397
• 1992: 간, 개코원숭이
  Starzl, T. et al. Lancet 1993, 341, 65-71
• 1993: 간, 돼지
  Makowka, L. et al. Transplantation 1995, 59, 1654-1659
• 1993: 간, 개코원숭이
  Starzl, T. et al. Immunol. Rev. 1994, 141, 213-244
• 1996: 심장, 돼지
  Jayaraman, K. Nature 1997, 385, 378
• 2002: α-Gal KO 돼지
  Lai, L. et al. Science 2002, 295, 1089-1092
• 2009: 돼지 내 PERV 복제 억제 시도
  Shi, M. et al. Antivir. Res. 2009, 83, 201-204
• 2013: 진핵세포 유전자 편집에 CRISPR/Cas 기술 사용
  Cong, L. et al. Science 2013, 339, 819-823
• 2015: CRISPR/Cas 기술을 이용한 PERV 박멸
  Yang, L. et al. Science 2015, 350, 1101-1104
• 2017: PERV가 없는 돼지 생산
  Niu, D. et al. Science 2017, 357, 1303-1307
• 2021: 뇌사 상태의 인간에게 유전자 변형 돼지 신장 이식
  Cooper, D.K.C. Xenotransplantation 2021, 28, e12718
• 2021: 뇌사 상태의 인간에게 유전자 변형 돼지 신장 이식
  Porrett, P.M. et al. Am. J. Transplant. 2022, 22, 1037-1053
• 2022: 살아있는 인간에게 유전자 변형 돼지 심장 이식
  Wang, W. et al. The Innovation 2022, 3, 100223
• 2023: 살아있는 인간에게 유전자 변형 돼지 심장 이식
  Griffith, B.P. et al. Nat. Med. 2025, 31, 589-598
• 2024: 살아있는 인간에게 유전자 변형 돼지 신장 이식
  https://hms.harvard.edu/news/first-genetically-edited-pig-kidney-transplanted-human
• 2024: 살아있는 인간에게 유전자 변형 돼지 신장 및 흉선 이식
  https://nyulangone.org/news/first-ever-combined-heart-pump-gene-edited-pig-kidney-transplant-gives-new-hope-patient-terminal-illness
• 2025: 유나이티드 테라퓨틱스의 UKidney™ 임상 시험 시작 예정
  NCT06878560

CRISPR/Cas 기술의 발전은 새로운 진보를 이끌었으며, 2022~2024년 사이에 다수의 이종 이식 임상 실험이 보고되었습니다. 우리는 가장 방대한 과학 정보 저장소인 CAS Content Collection^TM을 조사한 결과, 이종 이식 관련 출판물이 꾸준히 증가하고 있음을 확인했습니다(그림 1 참조).

출판물은 최신 유전자 변형 이식 수술이 시작되기 직전인 2021년에 정점을 찍었습니다. 학술지 논문이 주를 이루고 특허 수가 상대적으로 적다는 점은 이 기술이 아직 광범위한 상용화 단계와는 거리가 있음을 보여주지만, 연구는 꾸준히 지속되고 있습니다.

이종 이식 연구 및 활용에 가장 흔히 사용되는 동물 종은 그림 2와 같습니다. 돼지는 이러한 연구에서 단연 가장 선호되는 동물이며, 뒤에서 살펴보겠지만 돼지 장기는 유전자 편집 및 이식 분야에서 가장 큰 발전을 이루었습니다.  

돼지가 이종 이식에 가장 선호되는 동물인 이유는 다음과 같습니다.

• 인간과의 해부학적 유사성(장기 크기).
• 인간과의 생리학적 유사성.
• 사육이 용이하고 번식 속도가 빨라 상대적으로 낮은 비용.    
• 유전자 변형이 비교적 쉽고 호환성이 높음.
• 인수공통전염병 위험이 낮음.

이종 이식의 장벽

이종 이식된 장기는 초급성(수 분에서 수 시간 내에 즉시 발생), 급성(이식 후 수 주에서 수 개월 내에 발생), 만성 거부 반응(이식 후 수 개월에서 수 년 내에 발생) 등 여러 유형의 거부 반응에 직면할 수 있습니다.  

Organ rejection is mediated by many factors including innate and adaptive immunity (see Table 1). Innate immunity is controlled by natural antibodies that bind to and recognize porcine glycoproteins (often referred to as xenoantigens). Some of the identified xenoantigens include galactose-α-1,3-galactose (α-Gal), N-glycolylneuraminic acid (NeuGc), and SDa.  

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1990년대 이후, 초급성 거부 반응을 피하기 위해 이러한 단백질 유전자를 제거한 돼지를 만들기 위한 상당한 연구 노력이 이루어졌습니다. 돼지에서 α-Gal을 제거한 것은 이종 이식 발전의 중요한 이정표로 간주되었습니다. 최근에는 삼중 녹아웃(TKO) 돼지가 더욱 보편화되고 있습니다.

표 1: 선천성 면역 체계와 적응성 면역 체계의 주요 차이점.

장기 거부 반응에 관여하는 선천성 면역 체계의 다른 구성 요소로는 대식세포와 자연살해(NK) 세포가 있습니다. 전자는 염증을 매개하고(염증성 사이토카인, 활성 산소종 등의 방출) 세포를 포식함으로써 거부 반응에 관여합니다. T세포 및 B세포와 같은 면역 세포 표면에 발현되는 막관통 단백질인 CD47은 대식세포와 NK 세포에 발현되는 억제 수용체인 신호 조절 단백질 α(SIRPα)와 상호작용하여 포식을 방지합니다. 돼지의 CD47은 인간의 CD47과 유사하게 SIRPα와 상호작용하지 않는 것으로 보이며, 따라서 포식을 방지할 수 없습니다. 최근 몇 년 동안 여러 연구에서 장기 거부 반응을 줄이기 위해 돼지 장기에 인간 CD47을 발현시키는 가능성을 탐구했습니다. 그러나 CD47은 SIRPα와의 상호작용 외에도 많은 다른 역할을 수행하므로, 돼지 장기에 인간 CD47을 발현시키는 것은 의도치 않은 결과를 초래할 수 있습니다.

대식세포와 마찬가지로 NK 세포도 직접적 또는 간접적으로 장기 거부 반응을 유발할 수 있습니다. 대식세포와 같이 NK 세포도 표면에 결합 파트너와 상호작용하여 활성을 조절하는 억제 및 활성 수용체를 발현합니다. HLA 클래스 I 분자가 NK 세포의 억제 수용체 유형인 킬러 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)에 결합하는 것은 NK 세포의 활성화를 방지하는 것으로 생각됩니다.

선천성 면역과 달리 적응성 면역은 B세포와 T세포를 사용하여 외부 물질에 노출될 때 발생합니다. B세포 수용체는 항원을 인식하여 B세포 활성화 및 면역 반응을 유발하는 B세포 표면에 발현된 막 결합 항체입니다. 2012년 한 논문은 면역 억제 요법에 B세포 표면에 발현되는 단백질인 CD20에 대한 항체를 포함함으로써 개코원숭이의 돼지 심장 이종 이식편 생존 기간을 2.5배 연장했다고 보고했습니다. 다른 연구자들도 영장류의 돼지 췌도 이종 이식편의 생존을 연장하기 위해 B세포, 대식세포 및 기타 면역 세포에서 발견되는 세포 표면 수용체인 CD40에 대한 항체를 다른 면역 억제제와 함께 사용하는 것을 보고했습니다.      

T세포는 B세포와 유사한 또 다른 유형의 백혈구이지만, 흉선에서 추가적인 발달과 성숙 과정을 거칩니다. 보조 자극 분자가 존재하는 상태에서 T세포 수용체(TCR)와 항원 제시 세포의 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 간의 상호작용에 의한 T세포의 활성화는 복잡한 세포 내 신호 전달 연쇄 반응과 T세포 하위 유형의 생성을 유발합니다.

돼지에서 인간으로의 이종 이식에서 돼지 백혈구 항원(SLA)이라 불리는 돼지 MHC 분자가 인간 T세포의 TCR에 결합하여 활성화를 유도하고 면역 반응을 일으킨다는 증거가 있습니다. T세포 활성화를 낮추기 위해 SLA 발현이 감소된 공여 돼지를 만들기 위한 노력이 계속되고 있습니다.  

면역 반응에 의한 장기 거부 반응 외에도 염증과 응고 기능 장애는 성공적인 이종 이식을 가로막는 주요 장애물입니다. 간은 많은 응고 인자의 합성에 핵심적인 역할을 합니다. 인간과 돼지의 응고 체계 사이에는 유사점이 존재하지만, 근본적인 차이점 또한 응고 및 출혈 합병증의 부적합성을 초래합니다.  

염증은 유해한 자극에 노출되었을 때 발생하는 정상적인 생리학적 반응으로, 자극이 해결되면 완화됩니다. 그러나 이종 이식 후 전신 염증이 발생할 수 있으며, 이러한 전신 염증 반응이 응고 및 면역 반응 문제에 기여하여 결국 이종 이식편/이종 이식 실패로 이어진다는 증거가 늘어나고 있습니다.  

염증 체계와 응고 체계 간의 복잡한 상호 연결성을 고려할 때, 전신 염증을 조절하는 것은 응고 기능 장애를 줄이는 데 도움이 될 가능성이 높으며, 따라서 항염증제를 사용하거나 공여 돼지에 헴옥시게나아제-1(HO-1)과 같이 항염증 효과가 있는 단백질을 발현시킴으로써 이종 이식 후 생존 기간을 연장하는 데 도움이 됩니다.

마지막으로, 돼지 내인성 레트로바이러스(PERV) 및 돼지 거대세포바이러스(PCM)와 같은 바이러스가 이종 이식 임상 시험 및 실험에서 인간을 포함한 종 간에 전파된 것으로 보고되었습니다. 최근 이종 이식 실패의 한 잠재적 원인은 잠복 PCM에 대한 반응이었을 수 있습니다.

이러한 과제들은 이종 이식이 얼마나 복잡한지, 그리고 왜 이 분야에서 유전자 편집이 그토록 큰 가능성을 보여주는지를 입증합니다.  

CRISPR이 성공적인 이종 이식의 핵심이 될 수 있는 이유

박테리아 방어 기제의 일부인 CRISPR(교차 반복되는 짧은 회문 구조의 규칙적인 배열)은 유전자 편집 기술에 혁명을 일으키고 있으며, 최초의 CRISPR/Cas9 기반 치료제인 카스게비(Casgevy)가 2023년 미국 FDA 승인을 받았습니다.

이종 이식 분야에서 CRISPR/Cas 기술이 활용되는 주요 경로는 다음과 같습니다.

1. 항원으로 작용하는 단백질을 암호화하는 돼지 유전자를 제거하여 초급성 거부 반응을 극복하고 이종 이식 장기의 전반적인 거부 반응을 감소시킵니다.
2. 인간 유전자를 발현시켜 이식된 공여 장기의 면역 적합성을 높입니다.
3. 관련 유전자를 제거하여 돼지 내인성 레트로바이러스(PERV)와 같은 인수공통전염병의 위험을 낮춥니다.
4. 공여 장기의 크기를 조절합니다.

CRISPR/Cas 기술을 사용하여 유전자 변형 돼지를 만드는 일반적인 방법은 두 가지가 있습니다. 첫 번째는 형질주입(transfection)을 통해 Cas9 뉴클레아제와 가이드 RNA(gRNA)를 위한 mRNA를 돼지 일차 세포에 도입한 후, 세포 배양과 체세포 핵치환(난자에 체세포의 핵을 이식하는 기술)을 반복적으로 수행하고, 마지막으로 번식을 통해 유전자 변형 돼지를 생산하는 방식입니다. 다른 방법은 Cas9 뉴클레아제와 gRNA 발현 벡터 또는 RNA를 돼지 수정란에 미세주입한 후, 번식을 통해 유전자 변형 돼지를 생산하는 방식입니다.

표 2는 이종 이식 연구에서 CRISPR/Cas 기술을 사용하여 변형된 유전자 목록입니다. 이종 이식 연구에 사용되는 대부분의 유전자 변형 돼지는 하나 이상의 유전자 변형을 거치며, 예를 들어 이중, 삼중, 사중 녹아웃(KO) 돼지가 있습니다.

돼지 유전자(녹아웃) 및 관련 단백질

• GGTA1: 당단백질 α-갈락토실트랜스퍼라제 1
• CMAH: N-글리콜릴뉴라민산
• β4GALNT2: β-1,4-아세틸-갈락토사미닐트랜스퍼라제
• A3GALT2: α-1,3-갈락토실트랜스퍼라제 2
• PERV: 돼지 내인성 레트로바이러스
• GHR: 성장호르몬 수용체
• β2M: β2-마이크로글로불린,
• CIITA: MHC 클래스 II 트랜스액티베이터  
• SLA: 돼지 백혈구 항원

인간 유전자(녹인) 및 관련 단백질

• CD39: 엑토뉴클레오사이드 트리포스페이트, 디포스포하이드롤라제 1
• CD46: 막 보조 인자 단백질
• CD47: 인테그린 관련 단백질
• CD55: 보체 조절 인자
• CD59: MAC 억제 단백질
• β2M: B-2-마이크로글로불린
• HLA-E: 주조직 적합성 복합체, 클래스 I, E
• THBD: 트롬보모듈린
• TFPI: 조직 인자 경로 억제제
• HO1: 헴 옥시게나제-1
• EPCR: 내피세포 단백질 C 수용체

표 2: CRISPR/Cas 기술을 사용하여 이종 이식을 위해 변형된 유전자 목록.

보고서에 따르면 돼지 심장은 영장류에 이식된 후에도 계속 성장하여 이식 실패로 이어지는 경우가 있습니다. 이를 해결하기 위해 mTOR 억제제인 템시롤리무스(temsirolimus)와 같은 약물을 투여하여 성장을 억제해야 합니다. 이러한 지속적인 성장 문제를 극복하는 한 가지 방법은 돼지의 성장호르몬 수용체를 녹아웃하여 돼지와 장기 전체의 크기를 줄이는 것입니다. 현재 이 문제는 이종 이식을 위한 전임상 영장류 모델에 국한되어 있지만, 소아 이종 이식의 경우 이종 장기의 크기를 조절하는 것이 중요해질 수 있습니다.

언급했듯이, CRISPR/Cas 기술은 최근 몇 년간 이종 이식 분야에서 몇 가지 중요한 돌파구를 마련했습니다. 주요 사례는 다음과 같습니다.  

• Pig heart transplant into a living human recipient in 2022. The porcine heart was extensively genetically modified to boost the chances of survival. Genetic modifications included knocking out genes of three xenoantigens (galactose-α-1,3-galactose, Sda blood group antigen, and N-glycolylneuraminic acid), knocking out growth hormone receptor genes to control the size of the organ, and introducing a total of six human genes in a bid to humanize the porcine heart and improve compatibility (CD46, decay-accelerating factor, thrombomodulin, endothelial cell protein C receptor, CD47, and heme oxygenase 1). While there was no obvious evidence of xenograft rejection, the patient passed away two months after the xenotransplantation occurred. While unfortunate, this case is nonetheless a remarkable achievement/milestone in the field. ‍
• Pig heart transplant into a living human recipient in 2023. Conducted by the same team of doctors and researchers as the xenotransplantation in 2022, a similarly genetically modified porcine heart was used. As in 2022, the patient passed away six weeks after surgery. In both instances, a marked increase in the weight of the heart accompanied by “myocardial thickening” was observed during the autopsy. ‍
• Pig kidney transplant into a living human recipient in 2024. Like the porcine heart xenotransplantations described above, the porcine kidney was also genetically modified, reportedly consisting of 69 genomic edits accomplished using CRISPR/Cas technology. The patient passed away nearly two months after the surgery. ‍
• Pig kidney and thymus transplant into a living human recipient in 2024. This procedure was unique in that the transplanted organ, dubbed UThymoKidney™ (United Therapeutics Corporation). It consisted of a porcine kidney combined with thymus tissue from the same pig implanted into it to decrease the likelihood of rejection by preventing the donor’s immune system from recognizing the transplanted organ as a foreign object. Unlike the other cases, the xenotransplant was removed from the donor’s body a month and a half after the surgery due to organ failure, requiring resumption of dialysis with the patient eventually passing away after a few weeks.      

수술 후 생존이라는 지속적인 과제에도 불구하고 임상 시험은 계속되고 있습니다. 예를 들어, 2025년 United Therapeutics는 UKidney™를 연구하기 위한 임상 시험용 신약(IND) 신청이 미국 FDA의 승인을 받았다고 발표했습니다. 임상 1/2상 시험은 올여름 시작될 예정이며, 말기 신장 질환 환자를 대상으로 10개의 유전자 변형 신장(UKidney™)을 이식하는 이종 이식의 효과를 연구할 계획입니다. 이는 4개의 돼지 유전자를 녹아웃하고 6개의 인간 유전자를 추가하는 조합으로 이루어집니다.

장기 이식을 넘어

이종 이식 절차는 장기 부전 외의 질환을 치료하는 데에도 활용될 수 있습니다. CRISPR과 같은 유전자 편집 기술 덕분에 동물 세포와 조직을 변형하여 추가적인 인간 질병을 치료할 수 있게 되었습니다.

제1형 당뇨병:

Transplantation of islets from deceased human donors to patients with type 1 diabetes has been an ongoing area of interest, but demand for islets outstrips supply. In recent years, the transplantation of genetically modified porcine islets with knocked-out xenoantigens and humanization by expression of human proteins in non-human primates have shown promising results. However, several fundamental challenges remain, including initial inflammatory and immune reaction to the transplant (IBMIR) as well as differences in islet physiology and insulin secretion.

다낭성 난소 증후군(PCOS)

최근 중국 난징 의과대학 연구진은 다낭성 난소 증후군(PCOS) 치료를 위해 쥐의 갈색 지방 조직을 생쥐에게 이종 이식하는 실험을 진행했습니다. 흔히 BAT로 불리는 갈색 지방 조직은 지질과 포도당을 사용하여 열을 발생시키고 체온을 조절하는 역할을 합니다. 쥐의 BAT를 생쥐에게 이종 이식한 결과, PCOS 증상이 부분적으로 개선되었으며 생쥐의 난소 기능 전반이 향상되었습니다. 이러한 초기 실험 연구는 고무적인 성과를 보여주며, 미국에서만 약 600만 명에 달하는 PCOS 환자들에게 새로운 희망이 되고 있습니다.

Cancer

암 분야에서 이종 이식은 환자 유래 이종 이식 모델(PDX)을 개발하는 데 활용됩니다. 이는 환자의 암 조직과 세포를 생쥐나 쥐와 같은 동물에게 이식하여 만드는 모델입니다. 이러한 모델은 질병의 병태생리를 이해하고, 더 효율적인 약물을 시험 및 평가하며, 맞춤형 치료법을 설계하는 데 매우 중요합니다.

이종 이식의 과제와 기회

이종 이식 기술이 발전했음에도 불구하고, 임상에 널리 적용되기까지는 여전히 상당한 난관이 남아 있습니다. 면역 적합성의 복잡성으로 인해 유전자 공학만으로는 장기 거부 반응을 완전히 예방하기 어려울 수 있습니다. 또한 잠재적 감염 위험과 장기 크기 차이와 같은 기술적 문제, 그리고 동의 및 동물 복지에 관한 윤리적 문제 등 해결해야 할 과제들이 산적해 있습니다.

의료계는 이종 이식의 장기적인 영향을 파악해야 하며, 향후 연구를 이끌어갈 일관되고 강력한 규제 체계를 마련해야 합니다. 이러한 과제들로 인해 이종 이식은 여전히 극복해야 할 장벽이 많은 실험적 치료 단계에 머물러 있습니다.

하지만 유전자 공학의 발전으로 가시적인 성과가 나타나면서 이 분야는 거부할 수 없는 추진력을 얻고 있습니다. 유전자 편집 기술과 면역학적 이해가 지속적으로 발전한다면, 이종 이식은 장기 및 조직 이식이 필요한 수천, 수백만 명의 환자에게 희망을 줄 수 있을 것입니다.