絶えず進化を続けるがん治療の領域において、抗体薬物複合体（ADC）は有望な治療薬として台頭しています。ADCは、細胞毒性を持つ薬剤の強力な殺傷能力と、モノクローナル抗体の選択性を組み合わせたもので、標的療法における新たなアプローチを提供します。ADCはがんとの闘いにおいて非常に大きな期待を集めており、がん以外の幅広い疾患の標的治療においても、ゲームチェンジャーとなる可能性を秘めています。
An analysis of data from the CAS Content Collection™ relating to antibody-drug conjugate research and development shows strong growth with a 30% increase in the number of publications (mainly journal articles and patents) in the last three years. The United States, China, and Japan are leading the way with journal and patent publications (Figure 1). Interestingly, patents now outnumber journal publications, which indicates the transfer of accumulated scientific knowledge into patentable applications. The range of antibody-drug conjugate patents within the CAS Content Collection is becoming increasingly diverse, with researchers exploring different linker technologies, conjugation techniques, and target antigen moieties.
With a plethora of antibody-drug conjugates in preclinical and clinical development, these remarkable compounds have attracted the attention of researchers and pharmaceutical companies. According to PitchBook, there has been a dramatic increase in private investment since 2018 (Figure 2), highlighting significant interest in antibody-drug conjugates for their therapeutic and commercial potential. The global antibody-drug conjugate market was estimated to be worth $8.6 billion in 2022 and is forecasted to reach $23.9 billion by 2032, growing at a CAGR of 10.7% in that time. Antibody-drug conjugates are attracting attention across global markets, with World ADC Asia holding dedicated conferences to unite leaders in the antibody-drug conjugate field.
トロイの木馬の内部：抗体薬物複合体（ADC）の仕組みを理解する
To grasp the significance of antibody-drug conjugates, it is important to understand how they work. This dynamic therapy consists of three main components: a monoclonal antibody, a cytotoxic drug payload, and a linker molecule (Figure 3). The monoclonal antibody is designed to specifically recognize antigens overexpressed on the surface of cancer cells, allowing for selective targeting. The cytotoxic payload is often a potent chemotherapy drug that is highly effective at killing cancer cells. Finally, the linker serves as a bridge between the two other components, maintaining stability during circulation while releasing the payload upon internalization.
Like immunotherapies such as immune checkpoint inhibitors, antibody-drug conjugates promise to revolutionize cancer treatment. However, the two classes of compounds operate through distinct mechanisms. While immunotherapies boost the patient's immune response against cancer cells, the antibody-drug conjugate operates as a 'Trojan Horse,' delivering a lethal strike directly to the cancer cells.
抗体薬物複合体（ADC）治療の成功事例
The antibody-drug conjugates in clinical development today have been over a century in the making. Since German scientist Paul Ehrlich proposed the concept of a “magic bullet” in the early 1900s, researchers have strived to develop therapies capable of selectively targeting pathogens or diseased cells without injuring the rest of the organism. Since then, key discoveries in antibody-drug conjugate research and development have led to the approval of groundbreaking drugs such as Takeda’s lymphoma agent Adcetris® (brentuximab vedotin) and Genentech’s Kadcycla® (trastuzumab emtansine), approved for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2–positive breast cancer in 2013. Since 2020, eight further antibody-drug conjugates have been approved for a range of solid tumors and hematological malignancies. Currently, there are 15 approved antibody-drug conjucates that have received regulatory approval anywhere in the world (Figure 4).
抗体薬物複合体（ADC）の登場により、長年追い求めてきた「魔法の弾丸」が現実のものとなりつつあります。これらの化合物は標的指向性が高いため、細胞毒性ペイロードを病変細胞に選択的に送達でき、健康な細胞への薬剤曝露を最小限に抑えることが可能です。この標的を絞ったアプローチは、治療効果を高めるだけでなく、標的外への影響や全身毒性のリスクを低減します。健康な細胞を温存することで、ADCはより忍容性が高く、副作用の少ない治療計画を実現する可能性を秘めています。
抗体薬物複合体（ADC）の課題と限界
抗体薬物複合体（ADC）の可能性は疑いようのないものですが、その開発には対処すべき課題や限界がいくつか存在します。まず、ADCの製造には複数の工程が必要となります。具体的には、抗体の産生、薬物の合成、そしてそれらを結合させる工程です。この複雑さが製造コストの高騰を招き、特定の地域や医療制度下にある患者にとって、これらの治療薬へのアクセスを困難にしています。
適切な抗原の選択も依然として大きな障壁です。効果的なターゲティングは、抗原ががん細胞に対して特異性を持つかどうかに依存するためです。この選択性は、治療の精度を確保し、標的外への影響を最小限に抑えるために不可欠です。しかし、すべてのがんにおいて明確な標的抗原が存在するわけではなく、腫瘍内における抗原発現の不均一性が、標的選択をさらに困難にしています。
さらに、細胞毒性ペイロードの選択は、ADCの成功において極めて重要です。細胞毒性薬は、高い殺細胞効果を持ちつつ、結合および循環中には安定性を維持する必要があります。この効力、安定性、および放出速度のバランスを達成することは、ADC開発における大きな課題です。
研究者が直面するもう一つの課題は、ADCに対する薬剤耐性の発生です。がん細胞は、標的抗原のダウンレギュレーションや薬剤排出の増加など、ADCの細胞毒性効果を回避するためのさまざまなメカニズムを獲得します。こうした耐性メカニズムは、治療の有効性を制限し、時間の経過とともに治療効果を低下させる可能性があります。
腫瘍学およびその先を見据えたADCの有望な未来
ADCの未来は明るく、今後いくつかの画期的な進歩が期待されています。研究者たちは、代替となる細胞毒性薬の使用、新規リンカーの開発、抗体工学技術の向上など、ADCの設計を最適化するための革新的な戦略を模索しています。
ADCと免疫療法や他の分子標的薬を組み合わせた併用療法は、相乗効果をもたらし、臨床的インパクトを増大させる可能性があります。研究者は、ADCであるブレンツキシマブ ベドチンと化学療法薬ゲムシタビンの併用（さまざまな種類のがんで研究されている組み合わせ）は、それぞれが異なるがん細胞を標的とするため相性が良く、ホジキンリンパ腫などの疾患に対して二段構えの攻撃が可能であると考えています。また、ADCはPD-1阻害薬であるペムブロリズマブやニボルマブといったチェックポイント阻害薬との併用でも有望な結果を示しており、現在、臨床試験のさまざまな段階で検討が進められています。こうした併用療法は、化学療法による重篤な毒性のリスクが高い虚弱な患者や高齢者にとって、魅力的な治療選択肢となります。腫瘍学領域の試験の多くはまだ初期段階（図5）ですが、検討されている薬剤候補やがん種が驚くほど多岐にわたっていることは、ADCが秘める計り知れない可能性を浮き彫りにしています。
腫瘍学の枠を超え、ADCの新たな治療領域への拡大も視野に入っています。現在、感染症との闘いにおいてもこの技術が検討されています。抗菌薬耐性は細菌感染症治療の有効性を損なっており、その解決策として抗体抗菌薬複合体（AAC）の開発が進められています。ADCと同様に、AACは抗体を利用して抗菌薬を標的細菌に届け、特殊なリンカーを介して抗体の特異性と抗菌薬の効力を組み合わせます。AACに関する研究はまだ限定的ですが、これらの画期的な新化合物は、細菌バイオフィルムを効果的に治療できる可能性があり、世界的な医療課題の解決に寄与するかもしれません。
ADCは免疫調節剤としても研究されており、グルココルチコイドなどの抗炎症薬を標的部位に送達することで、これらの薬剤に通常伴う全身性の副作用を最小限に抑えることが可能になります。現在、関節リウマチから重症筋無力症に至るまで、さまざまな疾患を対象に複数のADC戦略が試験されています（表1）。
ADC技術の進化に伴い、これらの化合物は腫瘍学を超えた広大な可能性を持つ有望な治療モダリティとなっています。開発には依然として課題や限界がありますが、承認薬の成功と治験薬のパイプラインの拡大は、臨床ニーズに応え、患者の転帰を改善するADCの可能性を証明しています。
進化を続けるADCの展望について詳しくは、査読付き学術誌『Bioconjugate Chemistry』に掲載された当社の論文をご覧ください。
