在不断演进的癌症治疗领域，抗体偶联药物（ADC）已成为一类极具前景的疗法。ADC 将细胞毒性药物的效力与单克隆抗体的选择性相结合，为靶向治疗提供了一种新颖的方法。抗体偶联药物在抗癌斗争中展现出了巨大的前景，并有望在多种非肿瘤适应症的靶向治疗中发挥变革性作用。
对 CAS Content Collection™ 中有关抗体偶联药物研发数据的分析显示，该领域增长强劲，过去三年中出版物（主要是期刊文章和专利）数量增长了 30%。美国、中国和日本在期刊和专利出版物方面处于领先地位（图 1）。值得注意的是，专利数量现已超过期刊出版物数量，这表明积累的科学知识正在转化为可申请专利的应用。CAS Content Collection 中抗体偶联药物专利的范围正变得日益多样化，研究人员正在探索不同的连接子技术、偶联技术和靶抗原部分。
随着大量抗体偶联药物处于临床前和临床开发阶段，这些卓越的化合物已引起了研究人员和制药公司的关注。据 PitchBook 数据显示，自 2018 年以来，私人投资出现了大幅增长（图 2），凸显了各界对抗体偶联药物治疗和商业潜力的浓厚兴趣。全球抗体偶联药物市场 2022 年估值为 86 亿美元，预计到 2032 年将达到 239 亿美元，期间复合年增长率为 10.7%。抗体偶联药物正受到全球市场的关注，World ADC Asia 举办了专题会议，旨在汇聚抗体偶联药物领域的领军人物。
特洛伊木马的内部：了解抗体偶联药物
要理解抗体偶联药物的重要性，必须了解其作用机制。这种动态疗法由 三个主要部分组成：单克隆抗体、细胞毒性药物载荷和连接子分子（图 3）。单克隆抗体旨在特异性识别癌细胞表面过表达的抗原，从而实现选择性靶向。细胞毒性载荷通常是一种强效化疗药物，对杀伤癌细胞高度有效。最后，连接子充当了其他两个组件之间的桥梁，在循环过程中保持稳定性，并在内化后释放载荷。
与免疫检查点抑制剂等免疫疗法一样，抗体偶联药物有望彻底改变癌症治疗。然而，这两类化合物的作用机制截然不同。免疫疗法旨在 增强患者针对癌细胞的免疫反应，而抗体偶联药物则像“特洛伊木马”一样，直接对癌细胞进行致命打击。
抗体偶联药物治疗的成功案例
如今处于临床开发阶段的抗体偶联药物已历经百余年的研发历程。自 德国科学家保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich） 在 20 世纪初提出“魔弹”概念以来，研究人员一直致力于开发能够选择性靶向病原体或病变细胞，同时不伤害机体其他部分的疗法。此后，抗体偶联药物研发领域的关键发现促成了多款突破性药物的获批，例如 武田制药的淋巴瘤药物 Adcetris® (brentuximab vedotin) 和 基因泰克的 Kadcycla® (trastuzumab emtansine)，后者于 2013 年获批用于治疗人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌。自 2020 年以来，又有八种抗体偶联药物获批用于治疗多种实体瘤和血液恶性肿瘤。目前，全球范围内已有 15 种抗体偶联药物获得了监管部门的批准 （图 4）。
有了抗体偶联药物，那颗难以捉摸的“魔弹”已触手可及。这些化合物的靶向特性使其能够将细胞毒性载荷选择性地递送至病变细胞，从而最大限度地减少健康细胞接触药物的机会。这种靶向方法不仅增强了疗效，还降低了脱靶效应和全身毒性的风险。通过保护健康细胞，抗体偶联药物提供了更具耐受性的治疗方案，并减少了副作用。
抗体偶联药物的挑战与局限性
尽管抗体偶联药物（ADC）的潜力毋庸置疑，但在其开发过程中仍面临诸多挑战与局限。首先，抗体偶联药物的制造涉及多个步骤，包括抗体生产、药物合成及偶联。这种复杂性可能导致高昂的制造成本，使得某些地区或医疗体系中的患者难以获得此类疗法。
选择合适的抗原仍是一大难题，因为有效的靶向治疗依赖于抗原对癌细胞的特异性。这种选择性对于确保疗法的精准度并最大限度地减少脱靶效应至关重要。然而，并非所有癌症都有明确的靶抗原，且肿瘤内抗原表达的异质性会进一步增加靶点选择的复杂性。
此外，细胞毒性载荷的选择对于抗体偶联药物的成功至关重要。细胞毒性药物应在保持偶联和循环过程中稳定性的同时，对癌细胞具有高杀伤力。在抗体偶联药物的开发中，实现这种效力、稳定性和释放动力学之间的平衡是一项重大挑战。
研究人员面临的另一个挑战是抗体偶联药物的耐药性问题。癌细胞可以产生多种机制来逃避抗体偶联药物的细胞毒性作用，例如下调靶抗原或增加药物外排。这些耐药机制可能会限制此类疗法的有效性，并随时间推移降低治疗效果。
抗体偶联药物在肿瘤学及其他领域的广阔前景
抗体偶联药物的未来一片光明，一系列令人振奋的进展即将到来。研究人员正在探索优化抗体偶联药物设计的创新策略，包括使用替代性细胞毒性药物、新型连接子以及改进的抗体工程技术。
将抗体偶联药物与免疫疗法或其他靶向药物相结合的联合疗法，可能会产生协同效应，从而增强其临床影响。研究人员认为，ADC药物维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）与化疗药物吉西他滨（gemcitabine）——一种在多种癌症中进行过研究的组合——能够协同发挥作用，因为它们各自针对不同的癌细胞类型，从而对霍奇金淋巴瘤等疾病形成双重打击。抗体偶联药物在与PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）联用时也展现出潜力，这些组合目前正在临床试验的各个阶段进行探索。此类组合对于那些因化疗而面临严重毒性风险的体弱或老年患者而言，是一种极具吸引力的治疗选择。尽管大多数肿瘤学试验仍处于早期开发阶段（图5），但所探索的药物候选物和癌症类型的惊人范围，凸显了抗体偶联药物尚未完全释放的巨大潜力。
除了肿瘤学领域，抗体偶联药物向新治疗领域的扩展也指日可待。目前，该技术正被探索用于对抗传染病。抗生素耐药性已削弱了细菌感染治疗的有效性，促使抗体-抗生素偶联物（AACs）作为解决方案应运而生。与抗体偶联药物类似，AACs利用抗体将抗生素输送至目标细菌，通过特异性连接子将抗体的特异性与抗生素的效力相结合。虽然针对AACs的研究尚处于起步阶段，但这些令人兴奋的新型化合物可能有效治疗细菌生物膜，这已成为全球医疗领域的一大挑战。
抗体偶联药物也正被探索作为免疫调节剂，实现糖皮质激素等抗炎药物的靶向递送，同时最大限度地减少此类药物通常伴随的全身性不良反应。目前，多种抗体偶联药物策略正在从类风湿性关节炎到重症肌无力等一系列疾病中进行测试（表1）。
随着抗体偶联药物技术的不断演进，这些化合物已成为一种极具前景的治疗模式，在肿瘤学之外拥有广阔潜力。尽管其开发仍面临挑战与局限，但已获批药物的成功以及在研ADC管线的日益壮大，证明了它们在满足临床需求和改善患者预后方面的变革潜力。
如需了解更多关于抗体偶联药物领域令人振奋且不断演进的信息，请参阅我们在《生物偶联化学》（Bioconjugate Chemistry）上发表的同行评审论文。
