天然物とは、植物、動物、微生物など、自然界に存在する生物が産生する化合物、物質、またはその混合物を指します。人類は数千年にわたり、あらゆる病気の治療に天然物を利用してきました。近代医学が登場する以前、これらは人類にとって唯一の医薬品でした。
世界保健機関（WHO）によると、今日、世界人口の約80%が伝統医学を利用していると推定されています。過去50年間、天然物およびその誘導体は依然として新規医薬品の供給源であり続けていますが、バイオアベイラビリティの低さや複雑な化学合成といった課題が、その大規模な利用を妨げています。
高度なコンピューティング、優れたデータストレージ設備、洗練された自然言語処理技術、そして機械学習（ML）ベースの機能の登場により、研究者は天然物研究に活用できる強力な新ツールを手に入れました。人工知能（AI）は新たな進歩を可能にしており、医学界は自然が提供する恩恵を最大限に活用し、人類の病を治癒する機会を得ています。
AI主導型研究における最近の進歩
私たちは、人間がキュレーションした世界最大の科学情報コレクションであるCAS Content CollectionTMのデータを調査し、2010年以降の天然物分野におけるAI関連の出版状況をマッピングしました。世界中の科学論文を俯瞰した結果、AIは近年、構造予測やデータ統合などの分野で大きな進歩を遂げており、天然物を用いた創薬を加速させていることが明らかになりました。
分析の結果、2010年以降、天然物研究に関連する科学出版物（ジャーナル論文および特許公開）が60万件以上確認されました。ジャーナル論文がこの分野の大半を占めていますが、近年では特許とジャーナルの比率が低下しており、商業製品よりも学術研究への関心が高まっていることが示唆されます。では、AIはこの研究にどのように関わっているのでしょうか。AI、機械学習アルゴリズム、ニューラルネットワークを用いた研究が影響を与えている天然物研究の主要分野を以下に挙げます。
- 化合物・標的の特定：AIは機械学習アルゴリズムの支援を受け、分光データを解析して天然物に含まれる化合物を特定・特性評価できます。これにより、生理活性分子の特定と単離のプロセスが迅速化されます。『Nucleic Acids Research』誌に掲載され、高く引用されている論文では、細菌における天然物生合成酵素の基質特異性を予測する機械学習手法を用いたWebサーバー「NRPSpredictor2」が紹介されています。植物や微生物は、生合成遺伝子クラスター（BGC）と呼ばれる遺伝子を利用して、二次代謝産物として天然物を産生します。AIは、これらの代謝産物をコードする可能性のあるBGCの予測に活用されています。
- 創薬：AIとそのサブ分野である機械学習は、創薬パイプラインのさまざまな段階で応用されています。例えば、AIモデルは天然物データベースのバーチャルスクリーニング、潜在的な医薬品候補の予測、薬理学的特性の評価に使用されます。深層ニューラルネットワーク（DNN）はこれらの取り組みの鍵であり、AIベースの生成モデルは医薬品候補を予測し、実験的検証が必要な化合物の数を絞り込むことで創薬パイプラインを加速させます。
- 生物活性の予測：機械学習モデルは、深層ニューラルネットワークを用いた3Dファーマコフォア・マッチング手法（定量的構造活性/物性相関、(QSA/PR)モデルと呼ばれる）を用いて、化学構造から天然物の生物活性を予測・ランク付けできます。これらのモデルは、特定の治療可能性を持つ化合物の特定に役立ちます。最近の研究では、機械学習ベースの手法を用いてアシネトバクター・バウマニに対する抗生物質のインシリコ予測が行われ、最終的にA.バウマニに対して殺菌活性を持つAbaucinの発見に至りました。別の研究では、細菌由来の天然物学習データセットを用いたAIベースのアプローチにより、Halicinの抗生物質としての役割が発見されました。
- 抽出プロセスの最適化：AIは、天然資源から生理活性化合物を最大限に抽出するためのパラメータ最適化を支援します。これにより、医薬品候補の試験に必要な時間とリソースが削減されます。
- データの統合と解析：AIは、ゲノミクス、プロテオミクス、メタボロミクス研究から得られる膨大なデータの統合と解析を促進します。この包括的なアプローチにより、自然システム内の複雑な相互作用の理解が深まります。
- 相乗効果の予測：AIツールは、異なる化合物間の相乗的な相互作用を予測し、天然物を用いた併用療法の処方を検討する研究者を導きます。これは、複雑な疾患への対処において特に価値があります。
- 毒性の予測：AIモデルは天然化合物の潜在的な毒性を予測し、医薬品や健康補助食品として開発される前に製品の安全性を確保します。
近年、AIと天然物研究への関心は急速に高まっており、650件のジャーナル論文および特許公開に加え、特許とジャーナルの比率も上昇しており、商業的な関心の高まりを示しています。出版物数はまだ比較的少ないものの、2010年から2022年にかけて着実に増加しており、2020年以降は急増しています（図3）。出版状況を国別に見ると中国が圧倒的であり、次いで米国、インドが続いています。これは、中国伝統医学における天然物の普及や、中国におけるAI関連能力の開発を目的とした「次世代人工知能発展計画（2015–2030）」の導入と相関しています。
世界中で関心が高まっており、ドイツ、ブラジル、韓国、英国、ポルトガル、ポーランドなどでもこのトピックに関する研究発表が行われています。研究されている創薬の取り組みも、幅広い可能性をカバーしています。
創薬におけるAIの機会
AIは、天然物の特定、分類、活性予測において重要な役割を果たすことができます。植物は、抗ウイルス、抗がん、抗菌、抗真菌作用を持つアルカロイドやフラボノイドなど、さまざまな生理活性を持つ二次代謝産物の供給源として知られています。AIを活用したプログラムや技術は、これらの特性を持つ天然物をより高速にレビュー・解析し、データを効率的に統合することで、生物活性を予測し、創薬プロセスを加速させることが可能です。
例えば、さまざまな種類の菌類（キノコ）が、抗がん、 免疫調節、 抗神経変性、 抗炎症、および 抗酸化特性について研究されてきました。AIおよび機械学習アルゴリズムを活用することで、画像認識を用いて新しいキノコの種を分類し、その天然物を特定したり、菌類からの画像ベースの認識による天然物抽出を最適化する戦略を考案したり、キノコやその他の菌類の新たな用途や特性をマッピングしたりすることが可能です（図5）。菌類から
AIと天然物をめぐる現在の状況
現在、天然物研究におけるAIの最も一般的な用途は抗腫瘍剤であり（図4A）、次いで抗ウイルス剤および抗菌剤が続きます。全体の上位用途の中でわずかな割合（2%）を占める鎮痛剤（鎮痛薬）は、2021年から2022年にかけて文献数が5倍に増加しました（図4B）。その他、急速な成長を見せている用途カテゴリーには、抗炎症剤、抗糖尿病剤、抗神経変性剤、抗マラリア剤があります。興味深いことに、抗菌剤に関連する文献の割合は2021年から2022年にかけて減少しており、この分野に対する科学コミュニティの関心が低下していることを示唆しています。
CAS Content Collectionを活用して物質データ分析を行った結果、2010年から2022年までのジャーナルおよび特許文献において、天然物研究でAIと共起する物質が約5,000件特定されました（図6A）。物質クラスの詳細な調査から、有機・無機小分子、タンパク質／ペプチド配列、ポリマー、元素、および塩が最も重要であることが示唆されました。有機／無機小分子に分類される物質の数は、次に多いクラスであるタンパク質／ペプチド配列や元素と比較して約60倍に達します。
有機／無機小分子の中で、ケルセチンはAI活用との共起レベルが最も高くなっています。ケルセチンは、強力な抗酸化作用と抗炎症作用を持つ生物活性フラボノールです。これはがん、 エイズ、 高血圧、および糖尿病の治療において可能性を示しています。近年、ケルセチンは（AI活用との共起が高い別の小分子である）ケンフェロールとともに、新型コロナウイルス（COVID-19）に対してプラスの効果を示すことが確認されました。AIは、植物源からのケルセチン抽出を最適化するためのモデル設計、新規ケルセチンアナログの設計、およびその抗酸化作用と抗がん作用を試験するためのモデル構築に利用されています。
Upon closer inspection of proteins/peptide sequences, vancomycin shows maximum co-occurrence with AI, especially for designing studies involving dosage titrations to find optimal dosage levels. Similarly, ML approaches are used to model cyclosporin concentration in renal transplant models. In the polymer category, chitosan shows the highest levels of co-occurrence with AI, which correlates with the studies highlighting AI-based synthesis and testing of chitosan nanoparticles for antimicrobial applications.
今後の展望と機会
過去10年間は創薬におけるAI活用にとって革命的な時期であり、天然物分野も例外ではありません。AIは、天然物情報のデジタル化から、生物活性予測を提供する機械学習アルゴリズムへと進化し、最近では科学者がニューラルネットワークを用いてゲノムマイニングや天然物に触発された分子の設計を行う研究まで発展しています。また、広範な医学的表現を含むアルゴリズムに基づくBioNLPのようなAIの他のサブ分野は、科学文献から情報を抽出し、より新しい生物活性植物や天然物源を特定するためにも活用できます。
AIは天然物研究にパラダイムシフトをもたらしましたが、依然として課題も存在します。その一つが、同じ化合物や分子が繰り返し発見される「重複排除（dereplication）」の問題です。この問題は、高度なAI駆動型データベースやツールを使用することで軽減できる可能性があります。天然物に関するもう一つの課題は、多くの場合、既知のタンパク質標的がないまま発見されることです。そのような場合、AIは標的を予測することで貢献できます。
天然物研究へのAI統合はまだ初期段階にあり、予測モデルが新規天然物を特定・分類できるよう完全に学習されることが重要です。研究が進むにつれ、出版傾向はAIが天然物研究のさまざまな段階でより広範に活用されるようになることを示しています。天然資源から新しい医薬品分子を見つける機会は今後も拡大し、製薬パイプライン、そして最終的には患者が恩恵を受けることになるでしょう。ブラジルにおけるNuBBEデータベースの拡充に向けた当社の最近の取り組みと、するためのより良いデータの重要性について、詳細をご覧ください。
