PROTACは低分子医薬品に革命をもたらす

研究者たちは、PROteolysis TArgeting Chimeras（PROTAC）が、がんや神経変性疾患、その他治療困難な疾患をどのように治療できるかを探求しています。PROTACは、ユビキチン・プロテアソーム系を介したタンパク質分解を促進するヘテロ二官能性低分子であり、標的タンパク質分解誘導剤（TPD）の一種と見なされています。これらはリガンド、リンカー、リクルート部位で構成され、分解対象のタンパク質とE3リガーゼを結合させます。最終的に標的タンパク質は分解され、PROTAC自体は再利用されて別のタンパク質分子の分解プロセスを繰り返します。

PROTACのバリエーションには以下が含まれます：

• PROteolysis Targeting AntiBodies（PROTAB）‍
• 分子接着剤（Molecular glues）
• リソソーム標的キメラ（LYTAC）
• マクロファージ分解標的キメラ（MADTAC）

私たちは、科学情報の人間によるキュレーションとしては世界最大規模のCAS Content Collection^TMを分析し、近年の研究環境の変化を調査しました。その結果、ここ数年でPROTACに関連する学術論文および特許出願が著しく増加していることが判明しました（図1参照）。また、今回の分析により、研究者の間で注目を集めているPROTACの種類や、それらが標的としている主要な疾患も明らかになりました。

PROTACによるタンパク質標的の仕組み

タンパク質の分解は、損傷したタンパク質や折り畳み異常を起こしたタンパク質を除去するための正常な生理学的プロセスです。PROTACは、標的となるタンパク質（がんやその他の疾患に関与するもの）とE3リガーゼの架け橋となることで、このプロセスを促進します。E3リガーゼは標的タンパク質にユビキチンを付加し、このユビキチンタグがユビキチン・プロテアソーム系に対して分解のシグナルとなります。PROTACはこれらのリガーゼを標的タンパク質に近接させることで、ユビキチン化とそれに続く分解を可能にします（図2参照）。

PROTAC分子自体は、リガンド、リンカー、リクルート部位で構成されています。リガンドは標的タンパク質を認識する役割を担い、リンカーはタンパク質とE3リガーゼ間の最適な距離を確保し、リクルート部位は適切なE3リガーゼを結合させる役割を果たします。

当初、PROTACはリガンド、リンカー、リクルート部位で構成され、単一の標的タンパク質を対象としていました。しかし、近年の技術開発により、多様な方法でタンパク質を標的とできる新しいPROTAC設計が登場しています：

• デュアルおよびマルチターゲットPROTAC：従来のPROTACとは異なり、これらは複数の種類のタンパク質を標的とするように設計できます。‍
• ペプチドベースPROTAC：これらは、従来のPROTACにおける標的リガンドである低分子化合物の代わりに、ペプチドベースの部位を利用します。これにより、既存の低分子阻害剤が存在しないタンパク質を標的とすることが可能になります。‍
• bioPROTAC：これらは、従来のPROTACにおける標的リガンドのように機能し、標的タンパク質と相互作用するタンパク質を結合させた、改変型E3リガーゼで構成されています。‍
• 細胞内クリック形成型タンパク質分解誘導剤（CLIPTAC）：CLIPTACは、PROTACの経口投与における課題を克服するために研究されてきました。これらは、標的リガンドとE3リクルート部位を順次投与することで細胞内でPROTACを形成します。細胞内での結合には、E3リクルート部位に結合したテトラジンと、標的リガンドに結合したトランスシクロオクテンとの間の逆電子要請型ディールス・アルダー（IEDDA）環化付加反応が利用されます。‍
• クリックリリース型PROTAC（crPROTAC）：これらはCLIPTACと同様にIEDDA反応を利用します。PROTACのプロドラッグ版を投与し、目的の領域や部位でのみ活性型を放出させるというコンセプトです。‍
• 光化学的標的化キメラ（PHOTAC）：これらは光活性化によって最大限のタンパク質分解を実現し、選択性を付与することで、オフターゲット効果を低減できる可能性があります。

研究の関心を集めるE3リガーゼ

PROTACはE3リガーゼをリクルートするため、CAS Content Collectionに収録されている約2,000件のPROTAC関連文献を分析したところ、研究者が特に注目している4つのE3リガーゼが特定されました（図3を参照）。

• セレブロン：約440個のアミノ酸残基からなるタンパク質で、多数のタンパク質と相互作用してE3ユビキチンリガーゼ複合体を形成します。セレブロンは、PROTACに関連して最も研究されているE3リガーゼと考えられています。‍
• VHL：エロンギンB、エロンギンC、カリン2、およびRINGボックスタンパク質1（Rbx1）と結合し、カリン・RING型E3リガーゼ（CRL）複合体であるCRL2の基質認識受容体／サブユニットとして機能します。‍
• IAP：細胞性IAP1（cIAP1）、cIAP2、およびX連鎖IAP（XIAP）を含むタンパク質ファミリーです。IAPのリクルートに依存するPROTACは、しばしばSNIPER（Specific and Nongenetic IAP-dependent Protein Erasers）と呼ばれます。‍
• MDM2：約480個のアミノ酸残基からなるタンパク質で、その過剰発現は化学療法に対する耐性に関連付けられています。

文献におけるE3リガーゼ、基質認識受容体、および標的タンパク質の共起関係を特定しました（図4を参照）。セレブロンとVHLは、ブロモドメイン含有タンパク質と最も頻繁に共起しています。セレブロンと頻繁に共起する他のタンパク質には、B細胞白血病／リンパ腫タンパク質、アンドロゲン受容体（AR）、およびエストロゲン受容体（ER）があります。MDM2とIAPは、標的タンパク質全体に均等に分布しています。

がん、感染症、神経変性疾患を標的とするPROTAC

我々の分析によると、PROTAC研究において最も標的とされている疾患は依然としてがんであり、次いで感染症、神経変性疾患が続いています（図5を参照）。

乳がん、前立腺がん、およびメラノーマは、PROTACと共起する最も一般的な固形がんです。前立腺がんにおけるARおよび乳がんにおけるERを標的とする最近のブレイクスルーが、文献におけるこれらの疾患の優位性を説明しています。

Neurodegenerative diseases like Alzheimer’s and Parkinson’s, which involve misfolded proteins, may also be targeted by protein-degrading PROTACs. If these small molecule drugs can successfully destroy the defective proteins driving these diseases, it could signal important treatment breakthroughs that address the causes, not just the symptoms. Tau protein, for example, has a growing number of publications in the PROTAC field (see Figure 6), demonstrating the increased interest in developing these drugs for neurodegenerative conditions.  

その他の一般的な標的タンパク質には、AR、ER、ブロモドメイン含有タンパク質が含まれますが、KRASやBCL2のように、これまで低分子医薬品による治療が困難であったタンパク質も含まれます。これらの取り組みは、そのほとんどがARやERを対象としているため、まだ臨床候補薬の創出には至っていませんが、さまざまな癌において重要な役割を果たすこれらのタンパク質を標的とする新たな可能性を提示しています。

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急速に拡大するPROTACの臨床試験

2020年以降、前臨床段階にある開発薬の数は4倍以上に増加しました。2024年時点で、PROTACは第I相および第II相臨床試験にそれぞれ6件ずつ存在します（図7を参照）。PROTACに関連する最初の学術論文が2001年に発表されたことを考えると、わずか20年余りでこれほどまでに進展したことは驚異的です。

Most of these trials are targeting unspecified forms of cancer, but breast and prostate cancer feature prominently as well. Drugs for these latter diseases have reached Phase II and Phase III. For example, vepdegestrant (ARV-471), a PROTAC designed by Arvinas and Pfizer for treating breast cancer, has reached Phase III (ref). GT20029, the first topical PROTAC designed by Suzhou Kintor Pharmaceutical, is another promising treatment targeting AR that has reached Phase II.  

アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病に関与するタンパク質標的や、HIV、B型肝炎、自己免疫疾患に関与するキナーゼについても前臨床試験が進行中です。PROTACによる治療のために探索されている標的の多様性は、これらの薬剤が治療困難な数多くの疾患に対処できる可能性を示しています。

PROTACの臨床利用に向けた課題の克服

PROTACは非常に有望な技術ですが、開発はまだ初期段階にあり、臨床現場で広く使用されるためには解決すべき重要な課題が残されています。その一つが、損傷した細胞や異常な細胞内の標的タンパク質にのみPROTACを結合させる技術の確立です。健康な細胞内のタンパク質まで分解してしまうオフターゲット効果は、深刻な有害事象を引き起こす可能性があるためです。この問題の解決策として、PHOTACやCLIPTACといった、時空間的に活性型PROTACを放出可能な次世代型PROTACの設計が期待されています。

特性評価も課題の一つです。現在、多くの評価手法は設計されたPROTACが標的タンパク質に結合するかどうかの確認に留まっており、生細胞内での相互作用までは検証されていません。こうした知見の不足が、PROTACがどの段階で機能不全に陥っているのかという深い理解を妨げています。

最後に、PROTACは「リピンスキーの法則」に適合しにくいため、経口投与製剤の設計が困難です。この障壁を克服するには、新たな製剤化技術やドラッグデリバリーシステムの開発が不可欠です。

こうした進歩には多大な研究努力が必要ですが、共有結合阻害剤のような非伝統的なモダリティの進展は、新たなアプローチが治療法に大きな変革をもたらし得ることを示しています。がんやその他の疾患を引き起こすタンパク質を標的とすることで得られる恩恵は大きく、科学コミュニティがこれらのブレイクスルーを実現するために時間と労力を投じることは極めて有意義です。