요약
- PROTAC은 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 활용하는 이기능성 저분자 화합물로, 표적 단백질과 E3 리가아제를 연결하여 단순 억제가 아닌 선택적 분해를 유도합니다. 이는 유해한 단백질을 단순히 차단하는 대신 세포에서 제거하는 방식으로 작용합니다.
- 암은 PROTAC 치료 분야에서 가장 큰 비중을 차지하며, 특히 에스트로겐 및 안드로겐 수용체를 표적으로 하는 유방암과 전립선암 치료가 주를 이룹니다. 감염성 질환과 신경퇴행성 질환은 차세대 주요 연구 분야로 떠오르고 있습니다.
- PROTAC의 임상 적용이 가속화되고 있습니다. 2020년 이후 전임상 후보 물질은 4배 증가했으며, 베프데게스트란트(Veppanu)는 2026년 5월 미국 FDA 승인을 획득했습니다. 또한 최초의 국소 도포형 PROTAC인 GT20029는 탈모 치료제로서 임상 2상에서 유망한 결과를 보였습니다. 다만, 표적 외 분해, 특성 규명의 한계, 경구 생체 이용률 등은 여전히 해결해야 할 과제로 남아 있습니다.
연구자들은 PROteolysis TArgeting Chimeras(PROTAC)이 어떻게 암, 신경퇴행성 질환 및 기타 치료가 어려운 질환을 잠재적으로 치료할 수 있는지 연구하고 있습니다. PROTAC은 단백질 분해를 위해 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 활성화하는 이기능성 저분자 화합물로, 표적 단백질 분해제(TPD)의 하위 범주로 간주됩니다. PROTAC은 리간드-링커-모집 모이어티로 구성되어 있으며, 분해가 필요한 단백질과 E3 리가아제를 결합시킵니다. 결과적으로 해당 단백질은 분해되고, PROTAC은 재활용되어 다른 단백질 분자에서 동일한 과정을 반복합니다.
PROTAC의 변형 형태는 다음과 같습니다:
- PROteolysis Targeting AntiBodies(PROTAB)
- 분자 접착제(Molecular glues)
- 리소좀 표적 키메라(LYTAC)
- 대식세포 분해 표적 키메라(MADTAC)
당사는 인간이 큐레이션한 최대 규모의 과학 정보 컬렉션인 CAS Content CollectionTM을 분석하여 최근 몇 년간 연구 환경이 어떻게 변화했는지 파악했습니다. 그 결과, 지난 몇 년 동안 PROTAC 관련 학술지 및 특허 출판물이 눈에 띄게 증가했음을 확인했습니다(그림 1 참조). 또한 이번 분석을 통해 연구자들 사이에서 주목받는 PROTAC의 종류와 가장 많이 표적으로 삼는 질환을 확인했습니다.
PROTAC의 단백질 표적 방식
단백질 분해는 손상되거나 잘못 접힌 단백질을 제거하는 정상적인 생리 과정입니다. PROTAC은 암 및 기타 질환에 관여하는 표적 단백질과 E3 리가아제 사이의 가교 역할을 하여 이 과정을 촉진합니다. E3 리가아제는 표적 단백질에 유비퀴틴을 표지하며, 이 유비퀴틴 표지는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 해당 단백질을 분해하라는 신호로 작용합니다. PROTAC은 이러한 리가아제를 표적 단백질과 근접하게 배치하여 유비퀴틴화 및 후속 분해를 가능하게 합니다(그림 2 참조).
“PROTAC: Proteolytic Targeting Chimera”. 출처: https://app.biorender.com/biorender-templates.
PROTAC 분자 자체는 리간드-링커-모집 모이어티로 구성됩니다. 리간드는 표적 단백질을 겨냥하는 수단으로, 링커는 단백질과 E3 리가아제 사이의 최적 간격을 유지하는 역할을 하며, 모집 모이어티는 적절한 E3 리가아제를 결합시키는 역할을 합니다.
초기 PROTAC은 리간드-링커-모집 모이어티로 구성되어 하나의 표적 단백질만을 겨냥했습니다. 그러나 새로운 기술 발전으로 인해 다양한 방식으로 단백질을 표적할 수 있는 새로운 PROTAC 설계가 등장했습니다:
- 이중 및 다중 표적 PROTAC: 기존 PROTAC과 달리, 이들은 하나 이상의 단백질 유형을 표적으로 하도록 설계될 수 있습니다.
- 펩타이드 기반 PROTAC: 이들은 기존 PROTAC의 표적 리간드인 저분자 화합물 대신 펩타이드 기반 모이어티를 활용합니다. 이를 통해 기존의 저분자 억제제가 없는 단백질을 표적으로 삼을 수 있습니다.
- bioPROTAC: 이는 조작된 E3 리가아제와 기존 PROTAC의 표적 리간드처럼 기능하며 표적 단백질과 상호작용하는 단백질이 결합된 형태입니다.
- 세포 내 클릭 형성 단백질 분해 표적 키메라(CLIPTAC): CLIPTAC은 PROTAC의 경구 투여 문제를 해결하기 위해 연구되어 왔습니다. 이들은 표적 리간드와 E3 모집 모이어티를 순차적으로 투여하여 세포 내에서 PROTAC을 형성하며, 세포 내 결합에는 E3 모집 모이어티에 부착된 테트라진과 표적 리간드에 부착된 트랜스-사이클로옥텐 간의 역전자요구 딜스-알더(IEDDA) 고리화 첨가 반응이 사용됩니다.
- 클릭 방출 PROTAC(crPROTAC): 이들은 CLIPTAC과 유사하게 IEDDA 반응을 사용합니다. PROTAC의 프로드러그 형태를 투여하여 원하는 부위에서만 활성형이 방출되도록 하는 것이 핵심 아이디어입니다.
- 광화학적 표적 키메라(PHOTAC): 이들은 빛을 조사할 때 단백질 분해를 극대화하여 선택성을 부여하고 잠재적으로 표적 외 효과를 감소시킵니다.
연구의 중심이 된 E3 리가아제
PROTAC은 E3 리가아제를 모집하므로, CAS Content Collection에 수록된 약 2,000건의 PROTAC 관련 문헌을 분석한 결과 연구자들의 특별한 관심을 받는 4가지 E3 리가아제를 확인했습니다(그림 3 참조).
- 세레블론(Cereblon): 약 440개의 아미노산 잔기로 구성된 단백질로, 수많은 단백질과 상호작용하여 E3 유비퀴틴 리가아제 복합체를 형성합니다. 세레블론은 PROTAC과 관련하여 가장 많이 연구된 E3 리가아제로 간주됩니다.
- VHL: 엘롱인 B, 엘롱인 C, 컬린 2, RING 박스 단백질 1(Rbx1)과 결합하여 컬린-RING E3 리가아제(CRL) 복합체인 CRL2의 기질 인식 수용체/서브유닛 역할을 합니다.
- IAP: 세포 IAP1(cIAP1), cIAP2, X-연관 IAP(XIAP)를 포함하는 단백질군입니다. IAP 모집에 의존하는 PROTAC은 종종 특정 비유전적 IAP 의존성 단백질 지우개(SNIPER)라고 불립니다.
- MDM2: 약 480개의 아미노산 잔기로 구성된 단백질로, 과발현 시 화학요법에 대한 내성과 관련이 있습니다.
문헌에서 E3 리가아제, 기질 인식 수용체, 단백질 표적 간의 동시 출현을 확인했습니다(그림 4 참조). 세레블론과 VHL은 브로모도메인 함유 단백질과 가장 자주 함께 나타납니다. 세레블론과 자주 동시 출현하는 다른 단백질로는 B세포 백혈병 및 림프종 단백질, 안드로겐 수용체(AR), 에스트로겐 수용체(ER)가 있습니다. MDM2와 IAP는 단백질 표적 전반에 걸쳐 고르게 분포되어 있습니다.
출처: 2003-2024년 CAS Content Collection.
암, 감염병, 신경퇴행성 질환을 표적으로 하는 PROTAC
분석 결과, PROTAC 연구의 주요 표적 질환은 여전히 암이며, 그 뒤를 이어 감염병과 신경퇴행성 질환이 뒤따르고 있습니다(그림 5 참조).
유방암, 전립선암, 흑색종은 PROTAC과 가장 흔히 연관되는 고형암이며, 최근 전립선암의 AR과 유방암의 ER을 표적으로 하는 획기적인 연구들이 문헌에서 이러한 질환의 높은 비중을 설명해 줍니다.
Neurodegenerative diseases like Alzheimer’s and Parkinson’s, which involve misfolded proteins, may also be targeted by protein-degrading PROTACs. If these small molecule drugs can successfully destroy the defective proteins driving these diseases, it could signal important treatment breakthroughs that address the causes, not just the symptoms. Tau protein, for example, has a growing number of publications in the PROTAC field (see Figure 6), demonstrating the increased interest in developing these drugs for neurodegenerative conditions.
기타 일반적인 단백질 표적으로는 AR, ER, 브로모도메인 함유 단백질이 있지만, KRAS나 BCL2와 같이 기존 저분자 약물 치료에 저항성을 보였던 단백질들도 포함됩니다. 대부분 AR과 ER에 집중되어 있어 아직 임상 후보 물질을 배출하지는 못했지만, 다양한 암에서 중요한 역할을 하는 이러한 단백질을 표적으로 삼는 새로운 가능성을 제시하고 있습니다.
빠르게 증가하는 PROTAC 임상 시험
2020년 이후 전임상 단계의 약물 수는 4배 이상 증가했습니다. 2024년 기준으로 각각 6개의 PROTAC이 임상 1상과 2상 시험을 진행 중입니다(그림 7 참조). PROTAC 관련 첫 학술지 논문이 불과 20여 년 전인 2001년에 발표되었다는 점을 고려하면 이는 놀라운 성과입니다.
대부분의 임상 시험은 특정되지 않은 암을 대상으로 하지만, 유방암과 전립선암도 두드러지게 나타납니다. 후자 질환에 대한 약물은 임상 2상 및 3상 단계에 도달했습니다. 예를 들어, Arvinas와 Pfizer가 유방암 치료를 위해 설계한 PROTAC인 벱데게스트란(ARV-471)은 임상 3상에 도달했습니다(참고). Suzhou Kintor Pharmaceutical이 설계한 최초의 국소 도포용 PROTAC인 GT20029는 AR을 표적으로 하는 또 다른 유망한 치료제로 임상 2상에 도달했습니다.
알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병과 관련된 단백질 표적뿐만 아니라 HIV, B형 간염, 자가면역 질환에 관여하는 키나아제에 대한 전임상 시험도 진행 중입니다. PROTAC 치료를 위해 탐색 중인 다양한 표적은 이 약물들이 치료하기 어려운 수많은 질환을 해결할 잠재력을 가지고 있음을 보여줍니다.
PROTAC의 임상적 사용을 위한 과제 극복
PROTAC은 매우 유망한 기술이지만 아직 초기 단계에 머물러 있으며, 광범위한 임상 적용을 위해 해결해야 할 중요한 과제들이 남아 있습니다. 핵심 과제 중 하나는 PROTAC이 손상되거나 비정상적인 세포 내 표적 단백질에만 결합하도록 보장하는 것입니다. 건강한 세포의 단백질까지 분해하는 표적 외 효과(off-target effects)는 심각한 부작용을 초래할 수 있습니다. 이에 대한 잠재적 해결책으로 PHOTAC이나 CLIPTAC과 같이 시공간적으로 활성 PROTAC을 방출할 수 있는 새로운 유형의 PROTAC 설계가 연구되고 있습니다.
특성 분석 또한 또 다른 과제입니다. 대부분의 분석 기법은 설계된 PROTAC이 표적 단백질에 결합하는지 확인하는 데 집중할 뿐, 살아있는 세포 내에서 PROTAC과 표적 단백질 간의 상호작용을 검증하거나 고려하지 않습니다. 이러한 불완전한 정보는 PROTAC이 어느 지점에서 실패하는지에 대한 심층적인 이해를 방해합니다.
마지막으로, PROTAC은 리핀스키의 5법칙(Lipinski’s rule of five)을 따르지 않는 경향이 있어 경구 투여용으로 설계하기가 어렵습니다. 이 장애물을 극복하기 위해서는 새로운 제형과 약물 전달 시스템 개발이 필수적입니다.
이러한 발전에는 집중적인 연구 노력이 필요하지만, 공유 결합 억제제와 같은 비전통적 방식의 진전은 새로운 접근법이 치료법에 의미 있는 변화를 가져올 수 있음을 보여줍니다. 암과 기타 질병을 유발하는 단백질을 표적으로 삼아 얻을 수 있는 이점이 큰 만큼, 과학계가 이러한 돌파구를 마련하기 위해 시간과 노력을 투자하는 것은 현명한 일입니다.
