分子接着剤が「創薬困難」な標的を攻略する

分子接着剤とは何か

分子接着剤とは、近接誘導型標的タンパク質分解（TPD）という画期的な戦略を用いる低分子化合物です。この手法では、標的となる病原性タンパク質（POI）を細胞内の天然の消化酵素と連結させ、分解・除去します（図1）。具体的には、細胞内のゴミ処理システムとして機能するユビキチン・プロテアソーム系のE3ユビキチンリガーゼにPOIを「接着」または連結させます。このアプローチにより、全く新しい作用機序を持つ治療薬のクラスが創出され、がん、炎症性疾患、免疫疾患、感染症など、様々な重篤な疾患に対する治療効果が期待されています。これらの疾患の多くは、病原性タンパク質の異常発現によって引き起こされます。ヒトゲノムには600種類以上のE3ユビキチンリガーゼがコードされていますが、TPDアプローチで活用されているのはごく一部に過ぎず、さらなる開発の余地が大きく残されています。

タンパク質分解誘導剤は、競合的な占有ではなく一過性の結合を介して作用し、POIのポリユビキチン化を促進した後に解離するため、非常に有利です。そのため、単一の分解誘導剤で多数の病原性タンパク質を破壊することができ、これまで「創薬困難」とされていたタンパク質に対しても低用量で高い効率を発揮します。従来のタンパク質阻害薬は病原性タンパク質の活性部位をブロックするだけですが、分解誘導剤はその機能をすべて除去するため、標的タンパク質に対する感度が高く、酵素活性以外のタンパク質間相互作用にも影響を与える可能性が高まります。

ユビキチンを介した天然のタンパク質分解を利用するTPD化合物の開発は、過去20年間で飛躍的に進歩しました。POIをE3リガーゼに連結させる治療用キメラ分解誘導剤の最初の特許は、1999年にProteinix社によって出願されました。続いて、がん関連タンパク質をタンパク質分解誘導キメラ（PROTAC）によって分解することに成功した概念実証研究が行われました。初期のPROTACは巨大な分子構造でしたが、MDM2をリクルートするためにnutlin-3を用いた低分子のアンドロゲン受容体（AR）分解誘導剤の最初の報告が2008年になされました。その後のHIF1αペプチドの低分子模倣体の発見により、低分子PROTACの合理的設計が加速しました。現在までに臨床試験に到達した近接誘導型TPDはわずかですが、2つのPROTAC（アンドロゲン受容体とエストロゲン受容体を標的とするARV-110およびARV-471）が第II相試験に進んでおり、その他多くの開発も進行中です。

分子接着剤とPROTACは異なる特性を持っています。分子接着剤は、予測困難な様々な標的タンパク質と相互作用する低分子であり、本来は親和性を持たない2つのタンパク質の相互作用を誘導・強化することで、特異的な生物学的活性を示します。一方、PROTACは、POIに結合する部位とE3リガーゼに結合する部位がリンカーで連結された二価分子です。分子接着剤はPROTACよりも分子サイズが小さく、優れた薬理学的特性、高い膜透過性、優れた細胞取り込み、そして血液脳関門の通過性が期待されています。分子接着剤の同定はこれまで偶然の発見に頼る部分が大きかったのですが、創薬困難なタンパク質を標的とするための合理的設計アプローチが台頭してきています。初期の発見後、プロセスは足場（スキャフォールド）の定義、最適化、検証へと進みます（表1）。

表1. 分子接着剤による分解誘導剤の発見と構造に基づいた創薬設計のプロセス。

さまざまな種類の分子グルーが発見されており、最もよく知られているのはおそらくサリドマイドとそのアナログ、そしてE3リガーゼであるセレブロンを標的とするレナリドミドやポマリドミドでしょう。分子グルーは、オートファジーを介したタンパク質分解、MEKサブ複合体の安定化、KRAS変異体の阻害、α-チューブリン重合の安定化、FK506結合タンパク質12（FKBP12）の分解など、その他さまざまな作用機序を持つものが特定されています。

分子グルー研究の展望 - CAS Content Collection™より

CAS Content Collection™は、世界中の科学文献を時間、研究分野、製剤、用途、化学組成などの変数に基づいて定量的に分析できる、人間がキュレーションした最大の科学知識データベースです。分子グルー研究、特に医薬品化学および創薬における最近の進歩を評価するため、新しいCAS Insightsレポートでは、CAS Content Collectionから2012年から2021年までの関連出版データを調査しました。この期間中、タンパク質分解誘導剤に関連する論文や特許は爆発的に増加しました（図2）。

タンパク質分解誘導剤に関する学術論文は、主に米国、中国、英国、日本、ドイツなどから発表されています（表2A）。ダナ・ファーバー癌研究所とダンディー大学が、TPD関連の学術論文を最も多く発表しています（表2B）。タンパク質分解誘導剤関連の特許出願数が最も多かったのは中国と米国でした（表2C）。TPD関連の論文を頻繁に掲載する学術誌を表2Dに示します。これは医学研究におけるTPDの重要性を浮き彫りにするものであり、『Journal of Medicinal Chemistry』および『European Journal of Medicinal Chemistry』が最も多くのTPD関連論文を掲載しています。

表2. TPD関連の学術論文を出版している主要国（A）、機関（B）、学術誌（D）、およびTPD関連の特許を出願している主要国（C）。

出版物において最も頻繁に見られたTPDの種類は低分子化合物（85.8%）で、次いでペプチド、タンパク質、核酸、塩などのバイオシーケンス（7.7%）が続きました（図3左パネル）。これは、初期のタンパク質標的化キメラ分子がペプチドベースであったことから変化していることを示しています。タンパク質分解誘導剤は多段階の化学反応を経て合成されるため、文献分析の結果においてSPN（合成調製）およびRCT（反応物）という合成関連の役割が支配的であることは説明がつきます（図3右パネル）。CAS Content Collectionにインデックスされた化合物の数は、特許由来のものが圧倒的に多くなっています。

文献分析では、CRBN、VHL、MDM2が、がん、炎症、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症において、標的タンパク質のユビキチン化およびその後のプロテアソーム分解を誘導するためにTPDをリクルートする最も一般的なE3リガーゼであることが判明しました（表3）。

表3. CAS Content Collectionにおける、最も広く使用されている3つのE3リガーゼに関するタンパク質分解誘導剤関連の出版物数と、標的疾患との相関。パーセンテージは、タンパク質分解誘導剤に関連する全出版物数に対する割合です。

2017年から2021年にかけて、PROTACおよびE3ユビキチンリガーゼに関する論文が最も多く発表され、次いでセレブロン、プロテアソーム、ユビキチン化の順となりました（図4A）。分子グルーおよびタンパク質分解誘導剤に関する文献は数は少ないものの、2019年以降、爆発的な成長と関心を集めています。ユビキチン化、E3リガーゼ、セレブロン、PROTAC、プロテアソームといった他の概念も、2017年から2021年を通じて継続的に力強い成長を示しました（図4B）。

CAS Content Collectionに含まれるタンパク質分解誘導剤の標的疾患を分析したところ、論文の大部分（44%）が多様な癌（乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、白血病など）に関連していることがわかりました。さらに、感染症（11%）、神経変性疾患（10%）、炎症性疾患（10%）、自己免疫疾患（8%）、代謝疾患（6%）、心血管疾患（5%）も高い割合を占めています（図5）。

分子グルー：発見と開発の現状

既知の分子グルーの種類と構造はすでにかなりの数にのぼり、増加の一途をたどっています。最も広範に研究されている分子グルーは、E3リガーゼCRBNに結合する低分子化合物と、DCAF15に作用するアリールスルホンアミドです。E3リガーゼ以外の多様な作用機序を通じてタンパク質分解を誘導するその他の分子グルーには、オートファジーを介したタンパク質分解、タンパク質間相互作用の安定化、KRAS変異体の阻害、微小管重合の安定化、そして哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）の阻害などがあります。さらに、シクロスポリンAやサングリフェリンAといった天然化合物も、分子グルーとして機能することが判明しています。これらの進展は、分子グルーのアプローチが大きく拡大し、作用の範囲がより多様化していることを示しています。

多くの潜在的な分子グルーが特定されているものの、臨床現場で治療効果が評価されたものはごくわずかであり、規制当局の承認を受けたものはさらに少数です。世界中のさまざまな企業が、癌、神経変性疾患、炎症性疾患を対象とした分子グルー製品を前臨床開発段階で保有しています。主要な企業の概要は以下の通りです。

• Ranok（中国、杭州） - 薬剤候補RNK05047が、固形癌およびリンパ腫の治療薬として2022年前半に臨床試験を開始予定
• Monte Rosa Therapeutics（米国、マサチューセッツ州ボストン） - 腫瘍治療等を目的としたGSPT1標的の主要プログラムにおいて、IND（治験薬）申請に向けた準備を開始。2022年半ばにFDAへ申請予定。その他、固形癌・血液癌、自己免疫疾患、血液疾患を標的とした分子グルーの創薬フェーズも進行中
• Plexium / Amgenと提携（米国、カリフォルニア州サンディエゴ） - IKZF2を標的とするセレブロン分子グルーについて、免疫疾患および癌治療に向けたリード最適化フェーズを実施中
• Frontier Medicines/Partnered with AbbVie (San Francisco, CA, USA) - Drug discovery phase to develop small molecule covalent drugs against intractable immunology and oncology targets
• f5 Therapeutics（米国、カリフォルニア州サンディエゴ） - 複数の癌、多発性硬化症、関節リウマチ、非アルコール性脂肪肝炎、肝線維症を対象とした分子候補を開発中
• Ambagon Therapeutics / BMSおよびMerckと提携（米国、カリフォルニア州サンカルロス） - 5つの初期段階の腫瘍治療化合物を対象とした創薬フェーズ
• Amphista Therapeutics（英国、ロンドン） – E3リガーゼ非依存的な作用機序による癌治療薬
• Proxygen / Boehringer Ingelheimと提携（オーストリア、ウィーン） - 肺癌および消化器癌の治療に向けた創薬フェーズ
• Neomorph / Dana Farber Cancer Instituteと提携（米国、カリフォルニア州サンディエゴ） - 創薬不能な標的に対する分子グルー開発パイプラインを推進する創薬フェーズ
• Seed Therapeutics / Lillyと提携（米国、ニューヨーク州ニューヨーク） - 癌、神経変性疾患、感染症を治療する分子グルーのパイプライン候補を対象とした創薬フェーズ。主要化合物はKRASオンコジーンを標的としている
• Pin Therapeutics（韓国、ソウル） – 創薬フェーズ
• Venquis Therapeutics（米国、カリフォルニア州サンディエゴ） - 癌および変性疾患を対象とした創薬フェーズ
• IRB Barcelona / Almirallと提携（スペイン、バルセロナ） - 皮膚疾患治療に向けた創薬フェーズ
• Shanghai Dage Biomedical Technology Co., Ltd.（中国・上海） - 分子接着剤のパイプライン がん、炎症性疾患、代謝性疾患の標的を対象。腫瘍学向け分子接着剤候補のリード最適化段階
• Triana Biomedicines（米国・マサチューセッツ州ウォルサム） - 2022年4月に設立。 合理的に設計された分子接着剤パイプラインを構築し、未充足の医療ニーズが高い疾患の治療を目指す
• Evotec / BMSとの提携（ドイツ・ハンブルク） - 分子接着剤デグレーダーのパイプライン開発に向けた創薬段階

その他にも複数の企業や研究機関が、固形がんや血液がん、さらには全身性エリテマトーデスなどの炎症性疾患や自己免疫疾患を対象とした、有望な分子接着剤化合物を臨床開発の各段階で保有しています（図6）。

治療薬としての分子接着剤の展望：未充足の医療ニーズに応えられるか？

分子接着剤を用いて、本来は近接しない標的タンパク質と分解酵素を近接させる手法は、極めて新規性の高い治療薬を多数創出できる可能性を秘めたエキサイティングなアプローチです。今後の課題は、有用な活性を持つ候補化合物を特定し、臨床的に有用な製品へと発展させることで、TPD（標的タンパク質分解）アプローチを確立することです。  

The mechanism of action of molecular glues and their design principles are insufficiently understood and further research is needed to create new compounds and exploit them fully. The methods of novel molecular glue discovery have largely relied on intensive high-throughput screening, followed by systematic validation. There is a need for efficient and rational design strategies to enhance the development of new and more efficient compounds and to assess their activity in varying indications. Computational tools to model and predict molecular glue binding and advances in crystallization to improve understanding of protein docking are needed to transition from serendipity to rational design.

CAS Content Collectionの検索結果によると、分子接着剤を用いたタンパク質分解誘導は、学術論文と特許の両面で広範な関心を集めており、爆発的な成長を遂げています。E3リガーゼを標的とする化合物が依然として主流ですが、非E3リガーゼ化合物や天然由来の分子接着剤デグレーダーへの関心も高く、潜在的な薬剤の多様性が示されています。したがって、分子接着剤の将来性は有望であり、このアプローチを用いた治療薬が近い将来さらに多く登場し、多様な未充足の医療ニーズに応える可能性を秘めています。

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詳細については、CASインサイトレポートをダウンロードして、分子接着剤デグレーダーの爆発的な成長、その治療への応用、そして過去10年間の研究動向の変化をご確認ください。また、ダナ・ファーバーがん研究所の専門家、Neomorph社のCEO、そしてCASが分子接着剤、標的タンパク質分解、近接誘導の最新トレンドを解説するウェビナーの録画もご覧いただけます。

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