분자 접착제란 무엇인가요?
분자 접착제는 근접 유도 표적 단백질 분해(TPD)라는 혁신적인 전략을 사용하는 소형 화학 물질로, 질병을 유발하는 표적 단백질(POI)을 자연적인 소화 효소와 연결하여 파괴합니다(그림 1). 이 방식은 POI를 세포 내 쓰레기 처리 시스템인 유비퀴틴-프로테아좀 시스템의 E3 유비퀴틴 리가아제에 효과적으로 '부착'하거나 연결합니다. 이러한 접근법은 암, 염증 및 면역 질환, 감염 등 질병을 유발하는 단백질의 비정상적인 발현으로 인해 발생하는 다양한 중증 질환에 대한 잠재적 활성을 지닌 완전히 새로운 방식의 치료제 계열을 탄생시켰습니다. 현재 인간 게놈에는 600개 이상의 E3 유비퀴틴 리가아제가 암호화되어 있으며, 지금까지 TPD 방식으로 활용된 것은 극히 일부에 불과하므로 더 많은 치료제를 개발할 수 있는 상당한 잠재력이 있습니다.
단백질 분해제는 경쟁적 점유 방식이 아닌 일시적 결합을 통해 작용하며, POI의 폴리유비퀴틴화를 촉진한 후 해리되기 때문에 유리합니다. 따라서 단일 분해제 하나로 질병 유발 단백질을 여러 개 파괴할 수 있어 저용량으로도 기존의 '난치성' 단백질에 대해 높은 효율을 발휘합니다. 단백질 억제제 약물은 질병 유발 단백질의 활성 부위를 차단하는 반면, 분해제는 단백질의 모든 기능을 제거하여 POI에 대한 민감도를 높이고 비효소적 단백질 상호작용에 영향을 줄 가능성을 높입니다.
유비퀴틴 기반의 자연적인 단백질 분해를 치료 목적으로 활용하는 TPD 화합물 개발은 지난 20년간 크게 발전했습니다. POI를 E3 리가아제에 연결하는 치료용 키메라 분해제에 대한 첫 특허는 1999년 Proteinix에 의해 출원되었습니다. 이후 암 관련 단백질이 단백질 분해 유도 키메라(PROTAC)에 의해 성공적으로 분해되는 개념 증명 연구가 이어졌습니다. 초기 PROTAC은 분자 구조가 컸으나, 2008년 MDM2를 모집하기 위해 nutlin-3를 사용하는 소분자 안드로겐 수용체(AR) 분해제에 대한 첫 보고가 발표되었습니다. 이후 HIF1α 펩타이드의 소분자 모방체가 발견되면서 소분자 PROTAC의 합리적 설계가 가속화되었습니다. 현재까지 임상 시험에 도달한 근접 유도 TPD는 소수이지만, 두 개의 PROTAC(안드로겐 및 에스트로겐 수용체를 표적으로 하는 ARV-110 및 ARV-471)이 임상 2상 시험에 진입했으며, 다수의 다른 후보 물질도 현재 개발 중입니다.
분자 접착제와 PROTAC은 서로 다른 특성을 가집니다. 분자 접착제는 예측하기 어려운 다양한 표적 단백질과 상호작용하는 소분자로, 본래 친화력이 없는 두 단백질 간의 상호작용을 유도하고 강화하여 독특한 생물학적 활성을 나타냅니다. PROTAC은 링커로 연결된 두 부분, 즉 POI에 결합하는 부분과 E3 리가아제에 결합하는 부분으로 구성된 이가 분자입니다. 분자 접착제는 크기가 더 작아 PROTAC보다 더 나은 약리학적 특성, 높은 막 투과성, 우수한 세포 흡수율, 그리고 더 나은 혈액-뇌 장벽 투과율을 보일 것으로 기대됩니다. 분자 접착제 발굴은 주로 우연에 의존해 왔으나, 난치성 단백질을 표적으로 하는 합리적 설계 접근법이 부상하고 있습니다. 초기 발견 이후, 경로는 스캐폴드 정의, 최적화 및 검증 단계로 진행됩니다(표 1).
표 1. 분자 접착제 분해제 발굴 및 구조 기반 약물 설계 경로.
| 초기 발견 | 스캐폴드 정의 |
| 최적화 | 검증 |
다양한 유형의 분자 접착제가 발견되었으며, 가장 잘 알려진 것은 탈리도마이드 및 그 유사체와 E3 리가아제 세레블론을 표적으로 하는 레날리도마이드 및 포말리도마이드입니다. 분자 접착제는 자가포식 매개 단백질 분해, MEK 하위 복합체 안정화, KRAS 돌연변이 억제, α-튜불린 중합 안정화, FK506 결합 단백질 12(FKBP12) 분해 등 다양한 작용 기전을 통해 확인되었습니다.
분자 접착제 연구 현황 - CAS Content Collection™ 기준
CAS Content Collection™은 전 세계 과학 출판물을 시간, 연구 분야, 제형, 응용 분야, 화학적 조성 등의 변수에 따라 정량적으로 분석할 수 있는 최대 규모의 인적 관리 과학 지식 데이터베이스입니다. 분자 접착제 연구, 특히 의약 화학 및 신약 개발 분야의 최근 진전을 평가하기 위해, 새로운 CAS Insights 보고서에서는 CAS Content Collection의 2012년부터 2021년까지 관련 출판 데이터를 조사했습니다. 이 기간 동안 단백질 분해제와 관련된 출판 논문 및 특허는 폭발적으로 증가했습니다(그림 2).
단백질 분해제에 관한 저널 출판물은 주로 미국, 중국, 영국, 일본, 독일 등에서 발표되었습니다(표 2A). 다나-파버 암 연구소(Dana-Farber Cancer Institute)와 던디 대학교(University of Dundee)가 TPD 관련 저널 논문을 가장 많이 발표했습니다(표 2B). 단백질 분해제 관련 특허 출원은 중국과 미국에서 가장 많았습니다(표 2C). TPD 관련 논문을 자주 게재하는 저널은 표 2D에 제시되어 있으며, 이는 의학 연구에서 TPD의 중요성을 강조합니다. Journal of Medicinal Chemistry와 European Journal of Medicinal Chemistry가 가장 많은 TPD 관련 논문을 보유하고 있습니다.
표 2. TPD 관련 저널 논문을 가장 많이 발표한 국가(A), 기관(B), 과학 저널(D) 및 TPD 관련 특허를 가장 많이 출원한 국가(C).
출판물에서 가장 빈번하게 나타난 TPD 유형은 저분자 화합물(85.8%)이었으며, 펩타이드, 단백질, 핵산 및 염을 포함하는 생체 서열(7.7%)이 그 뒤를 이었습니다(그림 3 왼쪽 패널). 이는 펩타이드 기반이었던 초기 단백질 표적 키메라 분자에서 변화했음을 나타냅니다. 단백질 분해제는 다단계 화학 반응을 통해 합성되며, 이는 문헌 분석 결과에서 합성 관련 역할인 SPN(합성 준비)과 RCT(반응물)가 지배적인 이유를 설명합니다(그림 3, 오른쪽 패널). CAS Content Collection에 색인된 화합물 중 훨씬 더 많은 수가 특허에서 비롯되었습니다.
문헌 분석 결과, CRBN, VHL, MDM2가 암, 염증, 신경 퇴행성 질환, 자가 면역 질환 및 감염성 질환에서 표적 단백질의 유비퀴틴화 및 후속 프로테아좀 분해를 유도하기 위해 TPD를 모집하는 데 사용되는 가장 대중적인 E3 리가아제 유형으로 밝혀졌습니다(표 3).
표 3. 가장 널리 사용되는 3가지 E3 리가아제와 표적 질환 간의 CAS Content Collection 내 단백질 분해제 관련 출판물 수 상관관계. 백분율은 단백질 분해제 관련 전체 출판물 수 대비 비율입니다.
2017년부터 2021년까지 가장 많은 논문이 발표된 분야는 PROTAC 및 E3 유비퀴틴 리가아제였으며, 세레블론(cereblon), 프로테아좀, 유비퀴틴화가 그 뒤를 이었습니다(그림 4A). 분자 접착제(molecular glue) 및 단백질 분해제에 관한 문헌은 상대적으로 적었으나 2019년 이후 폭발적인 성장과 관심을 보였습니다. 유비퀴틴화, E3 리가아제, 세레블론, PROTAC, 프로테아좀을 포함한 다른 개념들 또한 2017년부터 2021년까지 지속적으로 강력한 성장세를 나타냈습니다(그림 4B).
CAS 콘텐츠 컬렉션(CAS Content Collection)에서 확인된 단백질 분해제 표적 질환을 분석한 결과, 논문의 가장 큰 비중(44%)이 다양한 암(예: 유방암, 전립선암, 다발성 골수종, 백혈병)과 관련된 것으로 나타났습니다. 또한 감염성 질환(11%), 신경퇴행성 질환(10%), 염증성 질환(10%), 자가면역 질환(8%), 대사 질환(6%), 심혈관 질환(5%)도 높은 비중을 차지했습니다(그림 5).
분자 접착제 - 발견 및 개발 현황
알려진 분자 접착제의 유형과 구조는 이미 상당하며 계속 증가하고 있습니다. 가장 광범위하게 연구된 분자 접착제는 E3 리가아제 CRBN에 결합하는 소분자 화합물과 DCAF15에 관여하는 아릴 설폰아미드입니다. 다양한 비(非) E3 리가아제 작용 기전을 통해 단백질 분해를 유도하는 다른 분자 접착제로는 자가포식 매개 단백질 분해, 단백질-단백질 상호작용 안정화, KRAS 돌연변이 억제, 미세소관 중합 안정화, 그리고 mTOR(mammalian target of rapamycin) 억제 등이 있습니다. 또한 사이클로스포린 A 및 상글리페린 A와 같이 분자 접착제로 작용하는 것으로 밝혀진 천연 화합물도 존재합니다. 이러한 발전은 분자 접착제 접근 방식의 중요한 확장과 잠재적으로 더 다양한 작용 범위를 시사합니다.
많은 잠재적 분자 접착제가 확인되었으나, 현재까지 임상에서 치료 효능을 평가받은 사례는 극히 드물며 규제 당국의 승인을 받은 경우는 더욱 적습니다. 전 세계의 다양한 기업들이 암, 신경퇴행성 질환, 염증성 질환 치료를 위한 일련의 분자 접착제 제품을 전임상 단계에서 개발 중입니다. 주요 기업 현황은 다음과 같습니다.
- Ranok (중국 항저우) - 약물 후보 물질 RNK05047이 고형암 및 림프종 치료를 위해 2022년 상반기 임상 시험 진입 예정
- Monte Rosa Therapeutics (미국 매사추세츠주 보스턴) - 종양 치료 등을 위해 GSPT1을 표적으로 하는 선도 프로그램에 대한 IND(임상시험계획) 승인 준비 활동 착수. 2022년 중반 FDA에 IND 신청 예정. 고형암/혈액암, 자가면역 질환 및 혈액 질환을 표적으로 하는 기타 분자 접착제에 대한 약물 발굴 단계 진행 중
- Plexium/Amgen 파트너십 (미국 캘리포니아주 샌디에이고) - 면역 질환 및 암 치료를 위해 IKZF2를 표적으로 하는 세레블론 분자 접착제의 선도 물질 최적화 단계
- Frontier Medicines/Partnered with AbbVie (San Francisco, CA, USA) - Drug discovery phase to develop small molecule covalent drugs against intractable immunology and oncology targets
- f5 Therapeutics (미국 캘리포니아주 샌디에이고) - 다양한 암, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 비알코올성 지방간염 및 간 섬유증을 위한 분자 후보 물질
- Ambagon Therapeutics/BMS 및 Merck 파트너십 (미국 캘리포니아주 샌카를로스) - 5개의 초기 종양 치료 화합물에 대한 약물 발굴 단계
- Amphista Therapeutics (영국 런던) – 비 E3 리가아제 작용 기전을 활용한 암 치료제
- Proxygen/Boehringer Ingelheim 파트너십 (오스트리아 빈) - 폐암 및 위장관암 치료를 위한 약물 발굴 단계
- Neomorph/Dana Farber Cancer Institute 파트너십 (미국 캘리포니아주 샌디에이고) - 난치성 표적에 대응하는 분자 접착제 개발 파이프라인을 가속화하기 위한 약물 발굴 단계
- Seed Therapeutics/Lilly 파트너십 (미국 뉴욕주 뉴욕) - 암, 신경퇴행성 질환 및 감염성 질환을 치료하는 분자 접착제 파이프라인 후보 물질에 대한 약물 발굴 단계. 선도 화합물은 KRAS 종양 유전자를 표적으로 함
- Pin Therapeutics (대한민국 서울) – 약물 발굴 단계
- Venquis Therapeutics (미국 캘리포니아주 샌디에이고) - 암 및 퇴행성 질환을 위한 약물 발굴 단계
- IRB Barcelona/Almirall 파트너십 (스페인 바르셀로나) - 피부 질환 치료를 위한 약물 발굴 단계
- 상하이 다거 바이오메디컬 테크놀로지(Shanghai Dage Biomedical Technology Co., Ltd., 중국 상하이) - 암, 염증성 질환 및 대사 질환 표적을 공략하는 분자 접착제 파이프라인. 종양학 분야 분자 접착제 후보 물질의 선도 물질 최적화 단계 진행 중
- 트리아나 바이오메디신스(Triana Biomedicines, 미국 매사추세츠주 월섬) - 2022년 4월 설립되어 합리적으로 설계된 분자 접착제 파이프라인을 구축하여 치료가 어려운 질환을 공략
- 에보텍(Evotec)/BMS 파트너십(독일 함부르크) - 분자 접착제 분해제 파이프라인 개발을 위한 신약 개발 단계
그 외 여러 기업 및 기관에서 다양한 고형암과 혈액암, 그리고 전신 홍반성 루푸스와 같은 염증성 질환 및 자가면역 질환을 치료하기 위한 유망한 분자 접착제 화합물을 임상 개발 단계별로 보유하고 있습니다(그림 6).
치료제로서의 분자 접착제 전망 – 미충족 의료 수요를 해결할 수 있을까?
분자 접착제를 사용하여 평소에는 서로 접촉하지 않는 표적 단백질과 분해 효소를 근접시키는 방식은 다양한 중증 질환에 대응하는 혁신적인 치료제를 대량으로 개발할 수 있는 잠재력을 지닌 흥미로운 접근법입니다. 이제는 유용한 활성을 가진 후보 화합물을 식별하고 이를 임상적으로 유용한 제품으로 발전시켜 표적 단백질 분해(TPD) 접근법을 더욱 고도화해야 하는 과제가 남아 있습니다.
분자 접착제의 작용 기전과 설계 원리는 아직 충분히 규명되지 않아 추가 연구가 필요하며, 새로운 화합물을 창출하고 이를 완전히 활용하기 위한 노력이 요구됩니다. 현재까지 분자 접착제 발굴 방식은 주로 집중적인 고속 대량 스크리닝과 체계적인 검증에 의존해 왔습니다. 더욱 효율적이고 새로운 화합물을 개발하고 다양한 적응증에서의 활성을 평가하기 위해서는 효율적이고 합리적인 설계 전략이 필요합니다. 우연에 의존하는 방식에서 벗어나 합리적 설계로 전환하기 위해서는 분자 접착제 결합을 모델링하고 예측하는 컴퓨터 도구와 단백질 도킹에 대한 이해를 높이는 결정화 기술의 발전이 필수적입니다.
CAS 콘텐츠 컬렉션 검색 결과에 따르면, 분자 접착제를 이용한 단백질 분해 유도 기술은 연구 논문과 특허 측면에서 폭발적인 성장세를 보이며 광범위한 관심을 끌고 있습니다. E3 리가아제 표적 화합물이 여전히 주류를 이루고 있지만, 비-E3 리가아제 화합물과 일부 천연 분자 접착제 분해제에 대한 관심도 높아지고 있어 잠재적 치료제의 다양성이 매우 큽니다. 따라서 분자 접착제의 전망은 매우 밝으며, 가까운 미래에 이 접근법을 활용한 더 많은 치료제가 등장하여 다양한 미충족 의료 수요를 해결할 것으로 기대됩니다.
더 자세한 내용은 CAS 인사이트 보고서를 다운로드하여 분자 접착제 분해제의 폭발적인 성장세, 치료적 응용 분야, 그리고 지난 10년간 연구 관심사가 어떻게 변화해 왔는지 확인해 보시기 바랍니다. 또한 웨비나 녹화본을 시청하시면 다나-파버(Dana-Farber) 전문가, 네오모프(Neomorph) CEO, 그리고 CAS 연구진이 분자 접착제, 표적 단백질 분해, 유도 근접 기술의 최신 트렌드를 심도 있게 다루는 내용을 확인하실 수 있습니다.
