什么是分子胶？
分子胶是一类小分子化学实体，采用了一种被称为邻近诱导靶向蛋白质降解 (TPD)的突破性策略。在该策略中，致病性目标蛋白 (POI) 被连接至天然消化酶并被降解（图 1）。这种方法有效地将 POI “粘合”或连接到泛素-蛋白酶体系统的 E3 泛素连接酶上，而该系统通常作为细胞内的垃圾处理系统发挥作用。这种方法创造了具有全新作用模式的新型治疗药物，在对抗癌症、炎症和免疫疾病以及感染等多种严重疾病方面具有令人振奋的潜在活性，其中许多疾病是由致病蛋白的异常表达引起的。目前，人类基因组编码了超过 600 种 E3 泛素连接酶，而迄今为止，仅有少数几种被利用于 TPD 方法，因此在开发更多此类药物方面具有巨大的潜力。
蛋白质降解剂的优势在于它们通过瞬时结合而非竞争性占位发挥作用，并在促进 POI 多聚泛素化后解离。因此，单个降解剂可以破坏多个致病蛋白拷贝，从而在低剂量下对以往“不可成药”的蛋白质表现出高效率。蛋白质抑制剂类药物通过阻断致病蛋白的活性位点发挥作用，而降解剂则能消除其所有功能，从而对 POI 具有更高的敏感性，并更有可能影响非酶促蛋白质相互作用。
过去二十年来，利用泛素驱动的天然蛋白质降解进行治疗的 TPD 化合物开发取得了显著进展。首个将 POI 连接至 E3 连接酶的治疗性嵌合降解剂专利由Proteinix 于 1999 年提交。随后，一项概念验证研究成功利用蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)降解了一种癌症相关蛋白。早期的 PROTACs 是大分子结构；首个关于使用 nutlin-3 招募 MDM2 的小分子雄激素受体 (AR)降解剂的报告于 2008 年发表。随后 HIF1α 肽小分子模拟物的发现，加速了小分子 PROTACs 的合理设计。迄今为止，已有少数邻近诱导 TPD 进入临床测试，其中两种 PROTACs（ARV-110 和 ARV-471，分别靶向雄激素和雌激素受体）已进入 II 期临床试验，许多其他药物也正在开发中。
分子胶和 PROTACs 具有不同的特性。分子胶是能够与多种难以预测的目标蛋白相互作用的小分子，通过诱导和增强两种原本没有内在亲和力的蛋白质之间的相互作用，展现出独特的生物活性。PROTACs 是双价分子，由两个部分组成，一部分结合 POI，另一部分结合 E3 连接酶，中间通过连接子相连。分子胶体积更小，预计比 PROTACs 具有更好的药理学特性、更高的膜渗透性、更好的细胞摄取能力以及更好的血脑屏障穿透能力。分子胶的鉴定最初主要依赖于偶然发现，但针对靶向不可成药蛋白质的合理设计方法正在兴起。在初步发现后，研发路径将进入支架定义、优化和验证阶段（表 1）。
表 1. 分子胶降解剂的发现路径与结构引导的药物设计。
| 初步发现 | 支架定义 |
| 优化 | 验证 |
目前已发现多种类型的分子胶；其中最广为人知的是沙利度胺及其类似物，以及来那度胺和泊马度胺，它们均以 E3 连接酶 cereblon 为靶点。此外，研究还发现了具有其他多种作用机制的分子胶，包括自噬介导的蛋白质降解、MEK 亚复合物稳定、KRAS 突变体抑制、α-微管蛋白聚合稳定以及 FK506 结合蛋白 12 (FKBP12) 降解。
分子胶研究概况——基于 CAS Content Collection™ 的分析
The CAS Content Collection™ is the largest human-curated collection of published scientific knowledge, suitable for quantitative analysis of global scientific publications against variables such as time, research area, formulation, application, and chemical composition. To assess recent advances in molecular glue research, particularly in medicinal chemistry and drug discovery, a new CAS Insights Report has examined the relevant publication data from 2012 to 2021 from the CAS Content Collection. During this period, there was explosive growth in published articles and patents related to protein degraders (Figure 2).
蛋白质降解剂相关的期刊出版物主要来自美国、中国、英国、日本、德国等地（表 2A）。丹娜-法伯癌症研究所和邓迪大学发表的 TPD 相关期刊文章数量最多（表 2B）。蛋白质降解剂相关的专利申请数量最多的国家是中国和美国（表 2C）。频繁发表 TPD 相关文章的期刊如表 2D 所示，凸显了 TPD 在医学研究中的重要性；其中《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry) 和《欧洲药物化学杂志》(European Journal of Medicinal Chemistry) 发表的 TPD 相关文章数量最多。
表 2. 发表 TPD 相关期刊文章最多的国家 (A)、机构 (B) 和科学期刊 (D)，以及申请 TPD 相关专利最多的国家 (C)。
在出版物中，最常见的 TPD 类型是小分子（85.8%），其次是生物序列（7.7%），包括肽、蛋白质、核酸和盐类（图 3 左图）。这表明研究重点已从早期的肽基蛋白质靶向嵌合分子发生了转变。蛋白质降解剂通过多步化学反应合成，这解释了文献分析结果中 SPN（合成制备）和 RCT（反应物）等合成相关角色占据主导地位的原因（图 3 右图）。在 CAS Content Collection 中索引的化合物中，源自专利的化合物数量明显更多。
文献分析显示，CRBN、VHL 和 MDM2 是目前最常用的 E3 连接酶类型，用于招募 TPD 以诱导泛素化，进而实现癌症、炎症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病和传染病中靶蛋白的蛋白酶体降解（表 3）。
表 3. CAS Content Collection 中三种最常用 E3 连接酶的蛋白质降解剂相关出版物数量与靶向疾病的相关性。百分比基于蛋白质降解剂相关出版物的总数。
2017年至2021年间，发表数量最多的主题是PROTACs和E3泛素连接酶，其次是脑蛋白（cereblon）、蛋白酶体和泛素化（图4A）。关于分子胶和蛋白降解剂的文献数量虽相对较少，但自2019年起呈现出爆发式增长，并受到广泛关注。其他概念，包括泛素化、E3连接酶、脑蛋白、PROTAC和蛋白酶体，在2017年至2021年期间也持续保持强劲增长（图4B）。
对CAS内容合集中蛋白降解剂所针对疾病的分析显示，最大比例（44%）的文献与各类癌症（如乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤和白血病）相关。此外，传染病（11%）、神经退行性疾病（10%）、炎症性疾病（10%）、自身免疫性疾病（8%）、代谢性疾病（6%）和心血管疾病（5%）也占有相当大的比例（图5）。
分子胶——发现与开发
The number of known molecular glue types and structures is already considerable and is growing. The most extensively investigated molecular glues are small molecules that bind the E3 ligase CRBN and the aryl sulfonamides that engage DCAF15. Other molecular glues that induce protein degradation through various non-E3 ligase mechanisms of action include autophagy-mediated protein degradation, protein-protein interaction stabilization, KRAS mutant inhibition, microtubule polymerization stabilization, and inhibition of the mammalian target of rapamycin (mTOR). In addition, there are natural compounds such as cyclosporin A and sanglifehrin A, which have been found to function as molecular glues. These developments indicate an important broadening of molecular glue approaches and a potentially more diverse range of action.
尽管已鉴定出许多潜在的分子胶，但迄今为止，仅有极少数进入临床评估治疗效果，获得监管批准的更是寥寥无几。全球多家公司正在开展一系列分子胶产品的临床前开发，用于治疗多种癌症、神经退行性疾病和炎症性疾病。以下是部分相关公司的概况：
- Ranok（中国杭州）- 候选药物RNK05047将于2022年上半年进入临床试验，用于治疗实体瘤和淋巴瘤
- Monte Rosa Therapeutics（美国马萨诸塞州波士顿）- 已启动其 针对GSPT1的肿瘤治疗先导项目的IND申报准备工作。计划于2022年中期向FDA提交IND申请。目前正处于针对实体瘤/液体瘤、自身免疫性疾病和血液疾病的其他分子胶药物发现阶段
- Plexium/与安进（Amgen）合作（美国加利福尼亚州圣地亚哥）- 处于 针对IKZF2的脑蛋白分子胶的先导化合物优化阶段，用于治疗免疫疾病和癌症
- Frontier Medicines/与艾伯维（AbbVie）合作（美国加利福尼亚州旧金山）- 处于药物发现阶段，旨在开发 针对难治性免疫学和肿瘤学靶点的小分子共价药物
- f5 Therapeutics（美国加利福尼亚州圣地亚哥）- 分子候选药物，用于治疗多种癌症、多发性硬化症、类风湿性关节炎、非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化
- Ambagon Therapeutics/与百时美施贵宝（BMS）及默克（Merck）合作（美国加利福尼亚州圣卡洛斯）- 处于药物发现阶段，拥有五个早期肿瘤治疗化合物
- Amphista Therapeutics（英国伦敦）- 具有非E3连接酶作用机制的癌症疗法
- Proxygen/与勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）合作（奥地利维也纳）- 处于治疗肺癌和胃肠道癌症的药物发现阶段
- Neomorph/与丹娜-法伯癌症研究所（Dana Farber Cancer Institute）合作（美国加利福尼亚州圣地亚哥）- 处于药物发现阶段，旨在推进其针对“不可成药”靶点的分子胶开发管线
- Seed Therapeutics/与礼来（Lilly）合作（美国纽约州纽约市）- 处于药物发现阶段，分子胶管线候选药物 用于治疗癌症、神经退行性疾病和传染病。 其先导化合物靶向KRAS癌基因
- Pin Therapeutics（韩国首尔）- 药物发现阶段
- Venquis Therapeutics（美国加利福尼亚州圣地亚哥）- 处于癌症和退行性疾病的药物发现阶段
- 巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）/与Almirall合作（西班牙巴塞罗那）- 处于皮肤病治疗的药物发现阶段
- 上海达歌生物科技有限公司（中国上海）- 分子胶管线，针对癌症、炎症性疾病和代谢性疾病的靶点。肿瘤学分子胶候选药物处于先导化合物优化阶段
- Triana Biomedicines（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）- 于2022年4月成立，旨在建立合理设计的分子胶管线，以治疗尚未得到充分解决的疾病
- Evotec/与BMS合作（德国汉堡）- 处于药物发现阶段，旨在开发分子胶降解剂管线
其他多家公司/机构拥有多种处于不同临床开发阶段的分子胶化合物，旨在治疗多种实体瘤和血液肿瘤，以及系统性红斑狼疮等炎症和自身免疫性疾病（图6）。
分子胶作为治疗药物的前景——它们能否满足未竟的医疗需求？
利用分子胶诱导靶蛋白与降解酶接近，从而实现原本无法发生的相互作用，这是一种令人振奋的方法，有望创造出大量高度创新的治疗药物，以应对多种严重疾病。目前的挑战在于通过识别具有实用活性的候选化合物，并将其推进为临床可用产品，从而发展靶向蛋白降解（TPD）方法。
分子胶的作用机制及其设计原则尚不明确，需要进一步研究以创造新化合物并充分利用它们。新型分子胶的发现方法主要依赖于高强度的高通量筛选，随后进行系统验证。目前需要高效且合理的设计策略，以加强新型高效化合物的开发，并评估其在不同适应症中的活性。需要利用模拟和预测分子胶结合的计算工具以及改进蛋白质对接理解的结晶技术，以实现从偶然发现向合理设计的转变。
CAS内容合集检索显示，利用分子胶诱导蛋白降解正引起广泛关注，并在研究论文和专利方面呈现爆发式增长。虽然靶向E3连接酶的化合物仍占主导地位，但对非E3连接酶化合物及某些天然分子胶降解剂的兴趣也十分浓厚，这表明潜在药物具有高度多样性。因此，分子胶的前景十分广阔，未来很可能会出现更多采用该方法的治疗药物，它们有望解决多种未竟的医疗需求。
欲了解更多信息，请下载我们的CAS洞察报告，探索分子胶降解剂的爆发式增长、其治疗应用以及过去十年研究兴趣的演变。您还可以观看我们的网络研讨会录像，来自丹娜-法伯癌症研究所的专家、Neomorph首席执行官以及CAS共同探讨分子胶、靶向蛋白降解和诱导邻近效应的新兴趋势。
