O que são colas moleculares?
Colas moleculares são pequenas entidades químicas que utilizam uma estratégia inovadora conhecida como degradação de proteína alvo induzida por proximidade (TPD), na qual proteínas patogênicas de interesse (POIs) são ligadas a enzimas digestivas naturais e destruídas (Figura 1). Essa abordagem efetivamente "cola" ou vincula POIs a ligases de ubiquitina E3 do sistema ubiquitina-proteassoma, que normalmente funciona como um sistema de processamento de lixo celular. Essa abordagem criou novas classes de agentes terapêuticos com modos inteiramente novos e um potencial de atividade empolgante contra várias doenças graves, como câncer, doenças inflamatórias e imunológicas, e infecções, muitas das quais são impulsionadas pela expressão aberrante de uma proteína patogênica. Existem mais de 600 ligases de ubiquitina E3 codificadas no genoma humano e, até agora, apenas algumas foram exploradas usando a abordagem TPD, portanto, há um potencial considerável para desenvolver muitas outras.
Os degradadores de proteínas são vantajosos porque atuam por meio de ligação transitória em vez de ocupação competitiva e se dissociam após promover a poliubiquitinação da POI. Um único degradador pode, portanto, destruir muitas cópias de uma proteína patogênica, proporcionando alta eficiência contra proteínas anteriormente "inabordáveis" em baixas doses. Medicamentos inibidores de proteínas bloqueiam o sítio ativo de uma proteína patogênica, enquanto os degradadores removem todas as suas funções, proporcionando maior sensibilidade às POIs e uma chance melhor de afetar as interações proteicas não enzimáticas.
O desenvolvimento de compostos TPD que utilizam a degradação natural de proteínas impulsionada pela ubiquitina para fins terapêuticos avançou consideravelmente nas últimas duas décadas. A primeira patente de um degradador quimérico terapêutico para ligar uma POI a uma ligase E3 foi registrada pela Proteinix em 1999. Isso foi seguido por um estudo de prova de conceito no qual uma proteína associada ao câncer foi degradada com sucesso por uma quimera direcionada à proteólise (PROTAC). Os primeiros PROTACs eram estruturas de moléculas grandes; o primeiro relato de um degradador de receptor de andrógeno (AR) de molécula pequena usando nutlin-3 para recrutamento de MDM2 foi publicado em 2008. A descoberta subsequente de miméticos de molécula pequena do peptídeo HIF1α acelerou o design racional de PROTACs de moléculas pequenas. Até agora, poucos TPDs induzidos por proximidade chegaram aos testes clínicos, mas dois PROTACs (ARV-110 e ARV-471, que visam o receptor de andrógeno e estrogênio) avançaram para ensaios de Fase II, e muitos outros estão agora em desenvolvimento.
Colas moleculares e PROTACs possuem propriedades diferentes. Colas moleculares são moléculas pequenas que interagem com uma variedade de proteínas-alvo difíceis de prever, exibindo atividades biológicas distintas ao induzir e aumentar a interação de duas proteínas que, de outra forma, não apresentam afinidade intrínseca entre si. PROTACs são moléculas bivalentes que consistem em duas metades, uma ligando-se à POI e a outra à ligase E3, unidas por um ligante. As colas moleculares são menores e espera-se que tenham melhores propriedades farmacológicas, maior permeabilidade de membrana, melhor absorção celular e melhor penetração na barreira hematoencefálica do que os PROTACs. A identificação de colas moleculares baseou-se principalmente na serendipidade, mas abordagens de design racional para visar proteínas inabordáveis estão surgindo. Após a descoberta inicial, o caminho segue para a definição de andaime, otimização e validação (Tabela 1).
Tabela 1. Caminho da descoberta de degradadores de cola molecular e design de medicamentos guiado por estrutura.
| Descoberta Inicial | Definição de Andaime |
| Otimização | Validação |
Colas moleculares de diversos tipos foram descobertas; a mais conhecida é provavelmente a talidomida e seus análogos, além da lenalidomida e da pomalidomida, que têm como alvo a ligase E3 cereblon. Colas moleculares foram identificadas com vários outros mecanismos de ação, incluindo degradação de proteínas mediada por autofagia, estabilização de subcomplexos MEK, inibição de mutantes KRAS, estabilização da polimerização da α-tubulina e degradação da proteína 12 de ligação a FK506 (FKBP12).
O panorama da pesquisa em colas moleculares - conforme encontrado na CAS Content Collection™
A CAS Content Collection™ é a maior coleção de conhecimento científico publicado com curadoria humana, adequada para análise quantitativa de publicações científicas globais em relação a variáveis como tempo, área de pesquisa, formulação, aplicação e composição química. Para avaliar os avanços recentes na pesquisa de colas moleculares, particularmente em química medicinal e descoberta de fármacos, um novo Relatório de Insights da CAS examinou os dados de publicações relevantes de 2012 a 2021 da CAS Content Collection. Durante esse período, houve um crescimento explosivo no número de artigos e patentes publicados relacionados a degradadores de proteínas (Figura 2).
As publicações de periódicos sobre degradadores de proteínas foram provenientes principalmente dos Estados Unidos, China, Reino Unido, Japão, Alemanha e outros (Tabela 2A). O Dana-Farber Cancer Institute e a University of Dundee publicaram o maior número de artigos de periódicos relacionados a TPD (Tabela 2B). O maior número de pedidos de patentes relacionados a degradadores de proteínas veio da China e dos Estados Unidos (Tabela 2C). Os periódicos que publicam frequentemente artigos relacionados a TPD são apresentados na Tabela 2D, destacando a importância da TPD na pesquisa médica; o Journal of Medicinal Chemistry e o European Journal of Medicinal Chemistry possuem o maior número de artigos relacionados a TPD.
Tabela 2. Principais países (A), organizações (B) e periódicos científicos (D) que publicam artigos relacionados a TPD, e principais países que depositam patentes relacionadas a TPD (C).
O tipo mais frequente de TPD nas publicações foram pequenas moléculas (85,8%), seguidas por biossequências (7,7%), incluindo peptídeos, proteínas, ácidos nucleicos e sais (Figura 3, painel esquerdo). Isso indica uma mudança em relação às primeiras moléculas quiméricas direcionadas a proteínas, que eram baseadas em peptídeos. Os degradadores de proteínas são sintetizados por meio de reações químicas de várias etapas, o que explica o domínio dos papéis relacionados à síntese de SPN (preparação sintética) e RCT (reagente) nos resultados da análise da literatura (Figura 3, painel direito). Um número significativamente maior de compostos indexados na CAS Content Collection originou-se de patentes.
Na análise da literatura, CRBN, VHL e MDM2 foram identificadas como os tipos mais populares de ligases E3 utilizadas para recrutar TPDs para induzir a ubiquitinação e a subsequente degradação proteassomal de proteínas-alvo em câncer, inflamação, doenças neurodegenerativas, autoimunes e infecciosas (Tabela 3).
Tabela 3. Correlação do número de publicações relacionadas a degradadores de proteínas na CAS Content Collection para as três ligases E3 mais utilizadas com as doenças alvo. As porcentagens referem-se ao número total de publicações relacionadas a degradadores de proteínas.
The largest number of publications during 2017-2021 were on PROTACs and E3 ubiquitin ligases, followed by cereblon, proteasome, and ubiquitination (Figure 4A). Documents on molecular glues and protein degraders were less numerous but showed explosive growth and interest from 2019 onwards. Other concepts, including ubiquitination, E3 ligase, cereblon, PROTAC, and proteasome, also showed continuing strong growth throughout 2017-2021 (Figure 4B).
An analysis of the diseases targeted by protein degraders found in the CAS Content Collection showed the largest portion (44%) of the publications were associated with varied cancers (e.g., breast and prostate cancer, multiple myeloma, and leukemia). In addition, infectious (11%), neurodegenerative (10%), inflammatory (10%), autoimmune (8%), metabolic (6%), and cardiovascular (5%) diseases were also highly represented (Figure 5).
Molecular glues - discovered and in development
The number of known molecular glue types and structures is already considerable and is growing. The most extensively investigated molecular glues are small molecules that bind the E3 ligase CRBN and the aryl sulfonamides that engage DCAF15. Other molecular glues that induce protein degradation through various non-E3 ligase mechanisms of action include autophagy-mediated protein degradation, protein-protein interaction stabilization, KRAS mutant inhibition, microtubule polymerization stabilization, and inhibition of the mammalian target of rapamycin (mTOR). In addition, there are natural compounds such as cyclosporin A and sanglifehrin A, which have been found to function as molecular glues. These developments indicate an important broadening of molecular glue approaches and a potentially more diverse range of action.
While many potential molecular glues have been identified, so far, very few have been assessed for therapeutic efficacy in the clinic, and even fewer have received regulatory approval. Various companies worldwide have a series of molecular glue products in pre-clinical development for use in a variety of cancers and neurodegenerative and inflammatory diseases. A snapshot of these companies includes:
- Ranok (Hangzhou, China) - Drug candidate RNK05047 entering clinical trials first half of 2022 for the treatment of solid tumors and lymphomas
- Monte Rosa Therapeutics (Boston, MA, USA) - Initiated IND-enabling activities for its lead program targeting GSPT1 for oncology treatment and beyond. IND application to be submitted to the FDA mid-2022. Drug discovery phase for other molecular glues targeting solid/liquid tumors, autoimmune diseases, and blood diseases
- Plexium/Partnered with Amgen (San Diego, CA, USA) - Lead optimization phase for a cereblon molecular glue targeting IKZF2 for the treatment of immune disease and cancer
- Frontier Medicines/Partnered with AbbVie (San Francisco, CA, USA) - Drug discovery phase to develop small molecule covalent drugs against intractable immunology and oncology targets
- f5 Therapeutics (San Diego, CA, USA) - molecular candidates for multiple different cancers, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, nonalcoholic steatohepatitis, and liver fibrosis
- Ambagon Therapeutics/Partnered with BMS and Merck (San Carlos, CA, USA) - Drug discovery phase with five early discovery oncology treatment compounds
- Amphista Therapeutics (London, UK) – Cancer treatments with non-E3 ligase mode of action
- Proxygen/Partnered with Boehringer Ingelheim (Vienna, Austria) - Drug discovery phase treating lung and gastrointestinal cancers
- Neomorph/Partnered with Dana Farber Cancer Institute (San Diego, CA, USA) - Drug discovery phase to advance their molecular glue development pipeline against undruggable targets
- Seed Therapeutics/Partnered with Lilly (New York, NY, USA) - Drug discovery phase with molecular glue pipeline candidates treating cancers, neurodegenerative diseases, and infectious diseases. Their lead compound targets the KRAS oncogene
- Pin Therapeutics (Seoul, South Korea) – Drug discovery phase
- Venquis Therapeutics (San Diego, CA, USA) - Drug discovery phase for cancer and degenerative diseases
- IRB Barcelona/Partnered with Almirall (Barcelona, Spain) - Drug discovery phase for skin disease treatment
- Shanghai Dage Biomedical Technology Co., Ltd. (Xangai, China) - Pipeline de colas moleculares voltadas a alvos para cânceres, doenças inflamatórias e doenças metabólicas. Fase de otimização de candidatos a colas moleculares oncológicas
- Triana Biomedicines (Waltham, MA, EUA) - Lançada recentemente em abril de 2022 para estabelecer um pipeline de colas moleculares racionalmente projetadas para tratar doenças inadequadamente atendidas
- Evotec/Parceria com a BMS (Hamburgo, Alemanha) - Fase de descoberta de fármacos para desenvolver um pipeline de degradadores de cola molecular
Várias outras empresas e instituições possuem uma gama promissora de compostos de cola molecular em diversos estágios de desenvolvimento clínico, visando tratar muitos tumores sólidos e líquidos diferentes, além de condições inflamatórias e doenças autoimunes, como o lúpus eritematoso sistêmico (Figura 6).
Perspectivas para colas moleculares como agentes terapêuticos – elas podem atender a necessidades médicas não supridas?
Induzir a proximidade de proteínas-alvo a enzimas degradativas que, de outra forma, não entrariam em contato próximo usando colas moleculares é uma abordagem empolgante com o potencial de criar um grande número de agentes terapêuticos altamente inovadores contra uma ampla gama de doenças graves. O desafio agora é desenvolver a abordagem TPD identificando compostos candidatos com atividades úteis e avançando-os para produtos clinicamente úteis.
O mecanismo de ação das colas moleculares e seus princípios de design são insuficientemente compreendidos e mais pesquisas são necessárias para criar novos compostos e explorá-los totalmente. Os métodos de descoberta de novas colas moleculares basearam-se amplamente em triagem de alto rendimento intensiva, seguida de validação sistemática. Há necessidade de estratégias de design eficientes e racionais para aprimorar o desenvolvimento de compostos novos e mais eficazes e avaliar sua atividade em diversas indicações. Ferramentas computacionais para modelar e prever a ligação de colas moleculares e avanços na cristalização para melhorar a compreensão do acoplamento de proteínas são necessários para transitar da serendipidade para o design racional.
As pesquisas na CAS Content Collection mostram que a indução da degradação de proteínas usando colas moleculares está atraindo um interesse generalizado e um crescimento explosivo, tanto em artigos de pesquisa quanto em patentes. Embora os compostos que visam a ligase E3 continuem a predominar, há também um forte interesse em compostos que não visam a ligase E3 e em alguns degradadores de cola molecular naturais, o que indica uma grande diversidade de agentes potenciais. Portanto, a perspectiva para as colas moleculares parece promissora, com o provável surgimento de muitos outros agentes terapêuticos usando essa abordagem em um futuro próximo, que possuem o potencial intrigante de atender a uma gama diversificada de necessidades médicas não supridas.
Para mais informações, baixe nosso Relatório de Insights da CAS para descobrir o crescimento explosivo dos degradadores de cola molecular, suas aplicações terapêuticas e como o interesse em pesquisa evoluiu na última década. Você também pode assistir à gravação do nosso webinar onde especialistas da Dana-Farber, o CEO da Neomorph e a CAS exploram tendências emergentes em colas moleculares, degradação de proteínas direcionada e proximidade induzida.
