¿Qué son los pegamentos moleculares?
Los pegamentos moleculares son pequeñas entidades químicas que utilizan una estrategia innovadora conocida como degradación de proteínas diana inducida por proximidad (TPD), en la que las proteínas patógenas de interés (POI) se unen a enzimas digestivas naturales y son destruidas (Figura 1). Este enfoque «pega» o vincula eficazmente las POI a las ligasas de ubiquitina E3 del sistema ubiquitina-proteasoma, que normalmente funciona como un sistema de procesamiento de residuos celulares. Este método ha creado nuevas clases de agentes terapéuticos con modos de acción totalmente novedosos y un potencial de actividad contra diversas enfermedades graves como el cáncer, las enfermedades inflamatorias e inmunitarias y las infecciones, muchas de las cuales están causadas por la expresión aberrante de una proteína patógena. Existen más de 600 ligasas de ubiquitina E3 codificadas en el genoma humano y, hasta la fecha, solo unas pocas se han explotado mediante el enfoque TPD, por lo que existe un potencial considerable para desarrollar muchas más.
Los degradadores de proteínas son ventajosos porque actúan mediante una unión transitoria en lugar de una ocupación competitiva y se disocian tras promover la poliubiquitinación de la POI. Por tanto, un único degradador puede destruir muchas copias de una proteína patógena, proporcionando una gran eficacia contra proteínas anteriormente «intratables» a dosis bajas. Los fármacos inhibidores de proteínas bloquean el sitio activo de una proteína patógena, mientras que los degradadores eliminan todas sus funciones, lo que proporciona una mayor sensibilidad a las POI y una mejor oportunidad de afectar a las interacciones proteicas no enzimáticas.
El desarrollo de compuestos TPD que utilizan la degradación natural de proteínas impulsada por ubiquitina con fines terapéuticos ha avanzado considerablemente en las dos últimas décadas. La primera patente de un degradador quimérico terapéutico para vincular una POI a una ligasa E3 fue presentada por Proteinix en 1999. A esto le siguió un estudio de prueba de concepto en el que una proteína asociada al cáncer fue degradada con éxito por una quimera dirigida a la proteólisis (PROTAC). Los primeros PROTAC eran estructuras de gran tamaño molecular; el primer informe de un degradador de moléculas pequeñas del receptor de andrógenos (AR) que utilizaba nutlin-3 para el reclutamiento de MDM2 se publicó en 2008. El posterior descubrimiento de miméticos de moléculas pequeñas del péptido HIF1α aceleró el diseño racional de PROTAC moleculares pequeños. Hasta ahora, pocos TPD inducidos por proximidad han llegado a ensayos clínicos, pero dos PROTAC (ARV-110 y ARV-471, que se dirigen a los receptores de andrógenos y estrógenos) han avanzado a ensayos de fase II, y muchos otros se encuentran actualmente en desarrollo.
Los pegamentos moleculares y los PROTAC tienen propiedades diferentes. Los pegamentos moleculares son moléculas pequeñas que interactúan con una variedad de proteínas diana difíciles de predecir, exhibiendo actividades biológicas distintas al inducir y mejorar la interacción de dos proteínas que, de otro modo, no muestran una afinidad intrínseca entre sí. Los PROTAC son moléculas bivalentes que consisten en dos restos, uno que se une a la POI y otro a la ligasa E3, unidos por un conector. Los pegamentos moleculares son más pequeños y se espera que tengan mejores propiedades farmacológicas, mayor permeabilidad de membrana, mejor captación celular y mejor penetración de la barrera hematoencefálica que los PROTAC. La identificación de pegamentos moleculares se ha basado principalmente en la serendipia, pero están surgiendo enfoques de diseño racional para dirigirse a proteínas intratables. Tras el descubrimiento inicial, el proceso continúa con la definición del andamiaje, la optimización y la validación (Tabla 1).
Tabla 1. Proceso de descubrimiento de degradadores de pegamento molecular y diseño de fármacos guiado por estructura.
| Descubrimiento inicial | Definición del andamiaje |
| Optimización | Validación |
Se han descubierto diversos tipos de pegamentos moleculares; los más conocidos son probablemente la talidomida y sus análogos, así como la lenalidomida y la pomalidomida, que tienen como diana la ligasa E3 cerebrón. Se han identificado pegamentos moleculares con otros mecanismos de acción, como la degradación de proteínas mediada por autofagia, la estabilización de subcomplejos MEK, la inhibición de mutantes KRAS, la estabilización de la polimerización de la α-tubulina y la degradación de la proteína 12 de unión a FK506 (FKBP12).
El panorama de la investigación sobre pegamentos moleculares, según la CAS Content Collection™
La CAS Content Collection™ es la mayor colección de conocimiento científico publicado curada por expertos, adecuada para el análisis cuantitativo de publicaciones científicas globales en función de variables como el tiempo, el área de investigación, la formulación, la aplicación y la composición química. Para evaluar los avances recientes en la investigación de pegamentos moleculares, especialmente en química médica y descubrimiento de fármacos, un nuevo informe de CAS Insights ha examinado los datos de publicaciones relevantes de 2012 a 2021 procedentes de la CAS Content Collection. Durante este periodo, se produjo un crecimiento explosivo en el número de artículos y patentes publicados relacionados con degradadores de proteínas (Figura 2).
Las publicaciones en revistas sobre degradadores de proteínas procedían principalmente de Estados Unidos, China, Reino Unido, Japón, Alemania y otros países (Tabla 2A). El Dana-Farber Cancer Institute y la Universidad de Dundee publicaron el mayor número de artículos de revistas relacionados con la TPD (Tabla 2B). El mayor número de solicitudes de patentes relacionadas con degradadores de proteínas procedió de China y Estados Unidos (Tabla 2C). Las revistas que publican con frecuencia artículos relacionados con la TPD se presentan en la Tabla 2D, lo que subraya la importancia de la TPD en la investigación médica; el Journal of Medicinal Chemistry y el European Journal of Medicinal Chemistry cuentan con el mayor número de artículos relacionados con la TPD.
Tabla 2. Principales países (A), organizaciones (B) y revistas científicas (D) que publican artículos sobre TPD, y principales países que presentan patentes relacionadas con la TPD (C).
El tipo de TPD más frecuente en las publicaciones fueron las moléculas pequeñas (85,8%), seguidas de las biosecuencias (7,7%), incluidos péptidos, proteínas, ácidos nucleicos y sales (Figura 3, panel izquierdo). Esto indica un cambio respecto a las primeras moléculas quiméricas dirigidas a proteínas, que estaban basadas en péptidos. Los degradadores de proteínas se sintetizan mediante reacciones químicas de múltiples pasos, lo que explica el predominio de las funciones relacionadas con la síntesis de SPN (preparación sintética) y RCT (reactivo) en los resultados del análisis bibliográfico (Figura 3, panel derecho). Un número significativamente mayor de compuestos indexados en la CAS Content Collection procedía de patentes.
En el análisis bibliográfico, se determinó que CRBN, VHL y MDM2 son los tipos de ligasas E3 más utilizados para reclutar TPD con el fin de inducir la ubiquitinación y la posterior degradación proteasómica de proteínas diana en enfermedades oncológicas, inflamatorias, neurodegenerativas, autoinmunes e infecciosas (Tabla 3).
Tabla 3. Correlación del número de publicaciones relacionadas con degradadores de proteínas en la CAS Content Collection para las tres ligasas E3 más utilizadas con las enfermedades diana. Los porcentajes corresponden al número total de publicaciones relacionadas con degradadores de proteínas.
El mayor número de publicaciones durante el periodo 2017-2021 se centró en los PROTAC y las ligasas de ubiquitina E3, seguidos por la cereblona, el proteasoma y la ubiquitinación (Figura 4A). Los documentos sobre pegamentos moleculares y degradadores de proteínas fueron menos numerosos, pero mostraron un crecimiento explosivo y un gran interés a partir de 2019. Otros conceptos, como la ubiquitinación, la ligasa E3, la cereblona, los PROTAC y el proteasoma, también experimentaron un crecimiento sostenido durante todo el periodo 2017-2021 (Figura 4B).
Un análisis de las enfermedades tratadas por los degradadores de proteínas encontrados en la CAS Content Collection mostró que la mayor parte (44%) de las publicaciones estaban asociadas con diversos tipos de cáncer (por ejemplo, cáncer de mama y de próstata, mieloma múltiple y leucemia). Además, las enfermedades infecciosas (11%), neurodegenerativas (10%), inflamatorias (10%), autoinmunes (8%), metabólicas (6%) y cardiovasculares (5%) también estuvieron altamente representadas (Figura 5).
Pegamentos moleculares: descubiertos y en desarrollo
El número de tipos y estructuras de pegamentos moleculares conocidos es ya considerable y sigue creciendo. Los pegamentos moleculares más investigados son moléculas pequeñas que se unen a la ligasa E3 CRBN y las arilsulfonamidas que interactúan con DCAF15. Otros pegamentos moleculares que inducen la degradación de proteínas a través de diversos mecanismos de acción ajenos a la ligasa E3 incluyen la degradación de proteínas mediada por autofagia, la estabilización de interacciones proteína-proteína, la inhibición de mutantes de KRAS, la estabilización de la polimerización de microtúbulos y la inhibición de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR). Además, existen compuestos naturales como la ciclosporina A y la sanglifehrina A, que han demostrado funcionar como pegamentos moleculares. Estos avances indican una importante ampliación de los enfoques de pegamentos moleculares y un rango de acción potencialmente más diverso.
Aunque se han identificado muchos posibles pegamentos moleculares, hasta la fecha muy pocos han sido evaluados en cuanto a eficacia terapéutica en ensayos clínicos, y aún menos han recibido aprobación regulatoria. Diversas empresas en todo el mundo cuentan con una serie de productos de pegamento molecular en fase de desarrollo preclínico para su uso en diversos tipos de cáncer y enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias. A continuación, se presenta una muestra de estas empresas:
- Ranok (Hangzhou, China) - Candidato a fármaco RNK05047 que entrará en ensayos clínicos en la primera mitad de 2022 para el tratamiento de tumores sólidos y linfomas
- Monte Rosa Therapeutics (Boston, MA, EE. UU.) - Inició las actividades de habilitación de IND para su programa principal dirigido a GSPT1 para el tratamiento oncológico y otras áreas. La solicitud de IND se presentará a la FDA a mediados de 2022. Fase de descubrimiento de fármacos para otros pegamentos moleculares dirigidos a tumores sólidos/líquidos, enfermedades autoinmunes y enfermedades de la sangre
- Plexium/En colaboración con Amgen (San Diego, CA, EE. UU.) - Fase de optimización de candidatos para un pegamento molecular de cereblona dirigido a IKZF2 para el tratamiento de enfermedades inmunológicas y cáncer
- Frontier Medicines/En colaboración con AbbVie (San Francisco, CA, EE. UU.) - Fase de descubrimiento de fármacos para desarrollar fármacos covalentes de moléculas pequeñas contra dianas inmunológicas y oncológicas difíciles de tratar
- f5 Therapeutics (San Diego, CA, EE. UU.) - Candidatos moleculares para diversos tipos de cáncer, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, esteatohepatitis no alcohólica y fibrosis hepática
- Ambagon Therapeutics/En colaboración con BMS y Merck (San Carlos, CA, EE. UU.) - Fase de descubrimiento de fármacos con cinco compuestos oncológicos en fase inicial
- Amphista Therapeutics (Londres, Reino Unido) – Tratamientos contra el cáncer con un mecanismo de acción no basado en la ligasa E3
- Proxygen/En colaboración con Boehringer Ingelheim (Viena, Austria) - Fase de descubrimiento de fármacos para el tratamiento de cánceres de pulmón y gastrointestinales
- Neomorph/En colaboración con Dana Farber Cancer Institute (San Diego, CA, EE. UU.) - Fase de descubrimiento de fármacos para avanzar en su cartera de desarrollo de pegamentos moleculares contra dianas consideradas inabordables
- Seed Therapeutics/En colaboración con Lilly (Nueva York, NY, EE. UU.) - Fase de descubrimiento de fármacos con candidatos de pegamento molecular para el tratamiento de cánceres, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades infecciosas. Su compuesto principal se dirige al oncogén KRAS
- Pin Therapeutics (Seúl, Corea del Sur) – Fase de descubrimiento de fármacos
- Venquis Therapeutics (San Diego, CA, EE. UU.) - Fase de descubrimiento de fármacos para el cáncer y enfermedades degenerativas
- IRB Barcelona/En colaboración con Almirall (Barcelona, España) - Fase de descubrimiento de fármacos para el tratamiento de enfermedades de la piel
- Shanghai Dage Biomedical Technology Co., Ltd. (Shanghái, China) - Cartera de pegamentos moleculares dirigidos a dianas para el cáncer, enfermedades inflamatorias y metabólicas. Fase de optimización de candidatos a pegamentos moleculares oncológicos
- Triana Biomedicines (Waltham, MA, EE. UU.) - Lanzada recientemente en abril de 2022 para establecer una cartera de pegamentos moleculares de diseño racional para tratar enfermedades con opciones terapéuticas insuficientes
- Evotec/En colaboración con BMS (Hamburgo, Alemania) - Fase de descubrimiento de fármacos para desarrollar una cartera de degradadores de pegamento molecular
Otras empresas e instituciones cuentan con una prometedora gama de compuestos de pegamento molecular en diversas fases de desarrollo clínico, destinados a tratar numerosos tumores sólidos y líquidos, así como afecciones inflamatorias y enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (Figura 6).
Perspectivas de los pegamentos moleculares como agentes terapéuticos: ¿pueden cubrir necesidades médicas no satisfechas?
Inducir la proximidad de proteínas diana a enzimas degradativas que, de otro modo, no entrarían en contacto mediante pegamentos moleculares es un enfoque apasionante con el potencial de crear un gran número de agentes terapéuticos altamente innovadores contra una amplia gama de enfermedades graves. El reto consiste ahora en desarrollar el enfoque TPD identificando compuestos candidatos con actividades útiles y haciéndolos avanzar hasta convertirlos en productos clínicamente eficaces.
El mecanismo de acción de los pegamentos moleculares y sus principios de diseño son insuficientemente conocidos y se requiere más investigación para crear nuevos compuestos y explotarlos plenamente. Los métodos de descubrimiento de nuevos pegamentos moleculares se han basado en gran medida en el cribado de alto rendimiento intensivo, seguido de una validación sistemática. Es necesario contar con estrategias de diseño eficientes y racionales para mejorar el desarrollo de compuestos nuevos y más eficaces, así como para evaluar su actividad en diversas indicaciones. Se necesitan herramientas computacionales para modelar y predecir la unión de los pegamentos moleculares y avances en cristalización para mejorar la comprensión del acoplamiento proteico a fin de pasar de la serendipia al diseño racional.
Las búsquedas en CAS Content Collection muestran que la inducción de la degradación de proteínas mediante pegamentos moleculares está atrayendo un gran interés y experimentando un crecimiento explosivo tanto en artículos de investigación como en patentes. Aunque los compuestos dirigidos a la ligasa E3 siguen predominando, también existe un gran interés por los compuestos no ligados a la ligasa E3 y algunos degradadores de pegamento molecular naturales, lo que indica una gran diversidad de agentes potenciales. Por tanto, las perspectivas para los pegamentos moleculares parecen prometedoras, con la probable aparición en un futuro próximo de muchos más agentes terapéuticos que utilicen este enfoque, los cuales tienen el intrigante potencial de abordar una diversa gama de necesidades médicas no cubiertas.
Para más información, descargue nuestro informe CAS Insights para descubrir el crecimiento explosivo de los degradadores de pegamento molecular, sus aplicaciones terapéuticas y cómo ha evolucionado el interés investigador en la última década. También puede ver la grabación de nuestro seminario web en el que expertos de Dana-Farber, el director general de Neomorph y CAS exploran las tendencias emergentes en pegamentos moleculares, degradación dirigida de proteínas y proximidad inducida.
