COVID-19以降のmRNAワクチンの未来

SARS-CoV-2に対するメッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンの開発と導入は、世界的な健康危機に直面した際の公衆衛生上の大きな成果でした。その成功により、mRNA技術は非常に大きな関心を集め、多様な疾患に対するmRNAワクチンの開発と適用が大幅に加速しました。

世界中で実施されている活性mRNAワクチンの前臨床および臨床試験の約70%は、COVID-19以外の疾患に焦点を当てています。そのmRNAワクチン試験の内、31%はがん、69%がその他の感染症、遺伝性疾患、免疫疾患を対象としています（図1参照）。2020年以降、これらのワクチンに関する研究は、COVID-19に対するものを超えて急増しており、長期的な研究開発の道筋となることが証明されています。

mRNAワクチン研究の現状

mRNAワクチンの発明は最近の出来事に見えるかもしれませんが、この種のワクチンの研究は30年以上前から行われています。人の手で収集された最大のCAS科学情報リポジトリであるCAS Content Collection^TMに示されているように、mRNAワクチン分野の学術論文数は1965年から2019年まで緩やかな増加傾向を示し、毎年わずかに成長しています。mRNAワクチンに関する学術論文数は2019年までわずか571報でした（図2B参照）。

2020年に大幅な成長が始まり、2024年までにmRNAワクチンに関する学術論文数は8,000報を超えました。特許も同様の傾向を示しており、mRNAワクチンの特許公開件数は2020年の約30件から2024年には数百件に増加しています（図2C参照）。2020年～2024年にかけてプレプリント論文が著しく増加したのは、パンデミック時にmRNAワクチンに関する研究結果を迅速に広める必要があったためと考えられます。

この10年の初頭には、COVID-19が研究分野の主な対象でしたが、パンデミック中に確立されたインフラとイノベーションは、現在、がんや、HIV、希少疾患などの他の病気にも応用されています。図1Aに示すように、2024年12月までに開発段階にあるワクチンは280種類あり、その55%が前臨床段階にあり、45%が様々な臨床段階にあります。

COVID-19は大規模なmRNAワクチン開発のきっかけとなりましたが、この技術は現在、さまざまな難病に対処するための長期的な研究開発が行われています。

mRNAとは何ですか？

mRNAはヌクレオチドサブユニットで構成された一本鎖の高分子です。対応するDNAの遺伝子配列を細胞質に運び、リボソームによってタンパク質翻訳が行われます。mRNAワクチン技術の中核は、特定の抗原をコードするように設計された合成mRNAを使用することです（図3Aを参照）。

コード領域に隣接する非翻訳領域（UTR）、5'キャップ、3'ポリ（A）テールと、mRNA内の修飾されたヌクレオシドは、細胞質でのmRNA分解を遅らせ、免疫原性を低下させ、翻訳を促進します（図3D）。これらのワクチンは、細胞内に送達された後、抗原特異的な免疫反応を引き起こすために、宿主細胞の翻訳機構を用いて抗原に翻訳される必要があります。

翻訳された抗原は、外因性抗原として細胞に分泌され吸収され、MHCクラスIIを介した免疫を刺激します。さらに、mRNAワクチンが抗原提示細胞（APC）に送達されると、翻訳された抗原は宿主によって内因性抗原として認識され、主にMHCクラスI免疫応答を活性化します。mRNA鎖はヌクレアーゼによる分解を受けるため、半減期は短時間です。

この方法は非常に有望ですが、mRNAは細胞外RNaseによって分解される可能性があり、その結果、APCによる翻訳と細胞内への取り込みが失敗する可能性があります。また、負の電荷を帯びた細胞膜を通過させるのが難しい場合があります。これらの問題を抱えていたmRNAワクチンを実現する上で、2つの重要なブレークスルーがありました。それは、脂質ナノ粒子（LNP）をmRNA送達材料として使用し、望ましくない免疫反応を回避するために mRNA を化学的に修飾することです。

mRNAワクチン送達用のLNPは、臨床効果が実証され、ヒトへの使用が承認された唯一の薬物送達システムです。2023年、ペンシルベニア大学の2人の科学者、カタリン・カリコ博士とドリュー・ワイスマン博士が、mRNAの安定性、翻訳効率、免疫回避に大きな影響を与えるmRNA塩基の化学修飾における画期的な発見を行い、ノーベル生理学・医学賞を受賞しました。

mRNAワクチンの種類

現在、mRNAワクチンには、非複製mRNA、自己増幅RNA（saRNA）、および環状RNA（circRNA）の3種類があります。

• 従来型/非複製/非増幅型mRNA：このタイプのmRNAワクチンは、目的のタンパク質をコードするORF、5'キャップ構造、5'-UTR、3'-UTR、および免疫原性タンパク質の1コピーに転写できるポリ（A）テールで構成されています（図3A）。免疫反応は、転写されたmRNAの数に比例します。これらのワクチンは迅速かつコスト効率よく製造できますが、mRNAの半減期が短いため、繰り返し投与する必要があります。
  

• 自己増幅型（saRNA）とトランスsaRNA：従来の線形mRNAの要素に加えて、saRNAには、宿主細胞内でmRNAを増幅するために、アルファウイルス由来のウイルスレプリカーゼ（非構造タンパク質、nsP1–nsP4）をコードする長いORF配列が含まれています（図3B）。これらのワクチンは大量生産が容易で、従来のmRNAよりも低用量でより多くの抗原を産生します。しかし、合成は難しい場合があり、レプリコンサイズが大きい（約10 kb）と、細胞への取り込みが制限されます。サイズが大きくなるとsaRNAはカプセル化効率が低下するため、nsP1～nsP4を含まないmRNAと、nsP1～nsP4遺伝子をコードするmRNAの2つのtaRNAセットに分割されることがあります（図3C）。

• 環状mRNA（circRNA）： このタイプの mRNA ワクチンは、5’-UTRと3’-UTRがない閉ループ構造を持っています。CircRNAはmRNA前駆体からバックスプライシングによって生成されます。circRNAの翻訳開始は5’キャップ構造に依存しません。ローリングサークル増幅（RCA）によってタンパク質を翻訳します。閉ループ構造はcircRNAをエキソヌクレアーゼによる分解から保護し、LNPキャリアを用いたこれらのワクチンは非常に安定しています。しかし、臨床使用が承認されるには、さらなる安全性試験が必要です。

COVID-19以外の疾患に対するmRNAワクチン

COVID-19以外の感染症に対するmRNAワクチンの進歩は、長年にわたって着実に進歩しています（図4を参照）。インフルエンザは、この研究分野の臨床試験の半分を占め、RSV、HIV、および水痘帯状疱疹ウイルスがそれに続きます。2020年以前は、研究は主にインフルエンザ、HIV、HPVなどの疾患に焦点を当てており、初期の臨床試験では mRNA技術の可能性が実証されていました。2020年にmRNA COVID-19ワクチンが成功したことで、2021年までにクラミジア、CMV、エプスタイン・バー・ウイルス、B型肝炎、C型肝炎、マラリア、炎症性腸疾患、ジカウイルスを標的として、その取り組みは拡大されました。

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インフルエンザの多価ワクチン（4価インフルエンザmRNAワクチン、MRT-5413、NCT05650554）およびRSウイルスに対するワクチンは2022年に後期臨床試験に進みました。一方、チクングニア熱、ニパウイルス、HSV、狂犬病、黄熱病、水痘帯状疱疹などの疾患や多成分ワクチン（例：インフルエンザとRSウイルス、インフルエンザ、RSウイルス、SARS-CoV-2）の初期段階の研究が開始されました。

将来的な未解決のニーズに対応するため、mRNAワクチンプラットフォームの拡大に重点が置かれています。対象疾患は、デング熱、エボラ、ハートランドウイルス、淋病、日本脳炎、ラッサウイルス、マルブルグウイルス、mpox、ヒトメタニューモウイルス、フェレボウイルス、結核などが含まれ、この分野における著しい成長が注目されています。Modernaは最近、米国政府から多額の資金を確保し、鳥インフルエンザ用のmRNAベースのワクチンを開発し、ヒトへの感染拡大の可能性に備えることを目指しています。

もう1つの興味深い試みは、mRNAワクチンを使用して強力なT細胞反応を誘発し、癌細胞を根絶することです。2010年代、mRNA技術と送達システムの進歩により、メラノーマやその他のがんを標的とする個別化がんワクチンの初期段階の臨床試験が開始されました。COVID-19ワクチンの成功した導入後、mRNAワクチン研究への取り組みは大幅に増加しました。

現在、さまざまな種類のがんを対象としたmRNAがんワクチンに関する臨床試験が60件以上登録されています。これには、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、転移性腎細胞がん、膠芽腫、黒色腫、固形腫瘍などが含まれます。そのほとんどは前臨床段階ですが、一部は第II相試験に進んでいます（図5を参照）。

mRNA治療薬の開発におけるパイオニアとして、CureVac、Moderna、およびBioNTechは、腫瘍関連抗原（TAA）および腫瘍特異的抗原（TSA）に基づく一連のmRNAワクチンを設計しました。最近、MerckとModernaはV940（mRNA-4157）を評価する第III相試験（NCT05933577）を開始しました。この試験では、最大34のネオアンチゲンをコードするmRNAが、KEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）と併用して、切除された高リスク（IIB期~IV期）のメラノーマ患者に対する補助療法として評価されます。

mRNAワクチンの送達における最近の進展

mRNAキャリアの選択は免疫反応の強さと精度に影響を与えるため、適切なキャリアの選択は、ワクチンの成功にとって非常に重要です。ナノテクノロジーの進歩により、多様なキャリアシステムがmRNAの標的細胞への送達と発現を改善することが可能になりました。表1は、LNP、ポリマーベースのナノ構造、天然由来の材料など、mRNAワクチン開発に焦点を当てた主な送達キャリアを示しています。これらのナノ粒子ベースの送達システムは、投与されたmRNAをヌクレアーゼ分解、自己加水分解、免疫系の脅威から保護、防御します。またこのシステムは、mRNAを標的細胞に安全に送達するための汎用性が高く、標的を絞る機能も提供します。

表1：mRNAワクチン技術におけるmRNA送達用ナノ粒子ベースプラットフォームの概要。Meng-Zhen Yu et al 2023The clinical progress and challenges of mRNA vaccines - PubMedより抜粋。

mRNAワクチンの現在の限界とそれを克服する方法

mRNAワクチンの最近の飛躍的進歩は、これが他の多くの病気に対して有効な技術であることを証明しています。しかし、mRNAワクチンには、その免疫原性や安定性、生物学的安全性、送達システムにおける標的化、mRNAワクチンの大規模生産における品質管理など、将来の開発には挑戦や課題が残されています。

例えば、SARS-CoV-2やインフルエンザのようなコロナウイルスは、新しい変異株や株が発生し続けるため、常に新しいワクチンが必要です。そのため、研究者たちはこれらのウイルスに対する多価ブースターと普遍的なワクチンの開発に取り組んでいます。HIVウイルスは急速な突然変異を起こし、重要なエピトープを隠すプロテオグリカンシールドも持っています。HIVに対してmRNAワクチンが効果を発揮するためには、広範な中和抗体を生成する必要があります。エボラのような病気に対処するためには、mRNAワクチンの熱安定性が必要です。現在FDAに承認されている唯一のワクチンは-80℃での保管が必要であり、現在臨床開発中のmRNAワクチンは存在しません。狂犬病、RSウイルス、マラリアもmRNAワクチンの潜在的なターゲットですが、それぞれ臨床試験での有効性を確認する必要があります。

これらの課題にもかかわらず、この技術の将来は非常に有望です。数十年にわたるmRNA設計と核酸送達技術の進歩と、新たな抗原ターゲットの特定により、mRNAワクチンは病気の予防と治療の最前線で使用されようとしています。COVID-19ワクチンに関連したmRNA研究が劇的に増加する中、COVID-19以外の研究開発技術が、特に感染症や癌の分野において、前臨床試験および臨床試験の主流となっている状況が見られます。研究がより進み、mRNA技術のより革新的な応用が期待されています。