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SARS-CoV-2를 위한 메신저 RNA(mRNA) 백신의 개발 및 보급은 전 세계적인 보건 위기 상황에서 거둔 엄청난 공중 보건 성과였습니다. 이러한 성공은 mRNA 기술에 대한 큰 기대를 불러일으켰으며, 다양한 질병에 대한 개발 및 적용을 크게 가속화했습니다.
현재 전 세계에서 진행 중인 mRNA 백신 전임상 및 임상 시험의 약 70%는 COVID-19 이외의 질병에 집중되어 있으며, 이 중 31%는 암, 69%는 기타 감염성, 유전성 및 면역 질환에 대한 시험입니다(그림 1 참조). 2020년 이후 이러한 백신에 대한 연구 급증은 COVID-19 관련 연구를 능가하고 있으며, 이는 mRNA 백신이 향후 연구 개발의 장기적인 방향이 될 것임을 입증합니다.
mRNA 백신 연구 현황
mRNA 백신이 최근에 발명된 것처럼 보일 수 있지만, 이러한 유형의 백신에 대한 연구는 30년 넘게 지속되어 왔습니다. CAS Content CollectionTM(과학 정보에 대한 최대 규모의 인간 큐레이션 저장소)에 따르면, mRNA 백신 분야의 학술지 출판물은 1965년부터 2019년까지 완만한 연간 성장세를 보이며 느린 상승 추세를 따랐습니다. 2019년까지 mRNA 백신 관련 학술지 출판물 수는 571건에 불과했습니다(그림 2B 참조).
2020년부터 상당한 성장이 시작되어 2024년에는 mRNA 백신 관련 학술지 출판물이 8,000건을 넘어섰습니다. 특허 또한 이러한 추세를 반영하여, mRNA 백신 특허 출판물은 2020년 약 30건에서 2024년 수백 건으로 증가했습니다(그림 2C 참조). 2020년부터 2024년까지 프리프린트 출판물이 눈에 띄게 증가한 것은 팬데믹 기간 동안 mRNA 백신 연구 결과를 신속하게 공유해야 할 긴급한 필요성 때문인 것으로 풀이됩니다.
COVID-19가 이 십 년의 초기 연구 동향을 주도한 것은 당연하지만, 팬데믹 기간 동안 구축된 인프라와 혁신은 이제 암, HIV, 희귀 질환을 포함한 다른 질병에 적용되고 있습니다. 그림 1A에서 볼 수 있듯이, 2024년 12월까지 개발 단계에 있는 백신은 280개였으며, 55%는 전임상 단계, 45%는 다양한 임상 단계에 있었습니다.
COVID-19는 대규모 mRNA 백신 개발의 촉매제였지만, 이 기술은 이제 다양한 난치성 질환을 해결하기 위한 장기적인 연구 개발 경로에 있습니다.
mRNA란 무엇인가?
mRNA는 뉴클레오타이드 하위 단위로 구성된 단일 가닥 거대분자로, 해당 DNA의 유전적 염기서열을 운반하여 세포질 내 단백질 번역을 위해 리보솜에 의해 읽힐 수 있습니다. mRNA 백신 기술의 핵심은 특정 항원을 암호화하도록 설계된 합성 mRNA를 사용하는 것입니다(그림 3A 참조).
비번역 영역(UTR), 5’ 캡, 3’ 폴리(A) 꼬리가 코딩 영역을 감싸고 있으며, mRNA 내의 뉴클레오사이드는 세포질 내 분해를 지연시키고 면역원성을 감소시키며 번역을 향상시키기 위해 변형됩니다(그림 3D). 일단 세포 내로 전달되면, 이 백신들은 항원 특이적 면역 반응을 유발하기 위해 숙주 세포의 번역 기구를 사용하여 항원으로 번역되어야 합니다.
번역된 항원은 분비되어 외인성 항원으로 세포에 흡수될 수 있으며, 이는 MHC 클래스 II 매개 면역을 자극합니다. 또한, mRNA 백신이 항원 제시 세포(APC)로 전달되면 번역된 항원은 숙주에 의해 내인성 항원으로 인식되어 주로 MHC 클래스 I 면역 반응을 활성화합니다. mRNA 가닥은 뉴클레아제에 의해 분해되며 반감기가 짧습니다.
이 방법은 매우 유망하지만, mRNA는 세포 외 RNase에 의해 분해될 수 있으며, 이는 번역 실패 및 APC에 의한 내재화 실패로 이어질 수 있습니다. 또한 음이온성 세포막을 통과하는 데 어려움을 겪을 수도 있습니다. 그러나 두 가지 핵심적인 돌파구가 mRNA 백신을 가능하게 했습니다. 바로 mRNA 전달 물질로서 지질 나노입자(LNP)를 사용하는 것과 원치 않는 면역 반응을 피하기 위해 mRNA를 화학적으로 변형하는 것입니다.
mRNA 백신 전달을 위한 LNP 는 임상적 유효성이 입증되어 인체 사용 승인을 받은 유일한 약물 전달 시스템입니다. 2023년, 펜실베이니아 대학교의 카탈린 카리코(Katalin Karikó) 박사와 드류 와이즈먼(Drew Weissman) 박사는 노벨 생리의학상을 수상했습니다. mRNA 염기 화학적 변형을 통한 돌파구는 mRNA 안정성, 번역 효율성 및 면역 회피에 상당한 영향을 미쳤습니다.
mRNA 백신의 유형
현재 mRNA 백신에는 비복제 mRNA, 자가 증폭 RNA(saRNA), 원형 RNA(circRNA)의 세 가지 유형이 있습니다.
- 기존/비복제/비증폭 mRNA: 이 유형의 mRNA 백신은 관심 단백질을 암호화하는 ORF, 5’ 캡 구조, 5’ UTR, 3’ UTR 및 면역원성 단백질 한 사본으로 전사될 수 있는 폴리(A) 꼬리로 구성됩니다(그림 3A). 면역 반응은 전사된 mRNA 수에 정비례합니다. 이러한 백신은 신속하고 비용 효율적으로 생산할 수 있지만, mRNA의 짧은 반감기로 인해 반복적으로 투여해야 합니다.
- 자가 증폭(saRNA) 및 트랜스 saRNA: 선형 mRNA의 기존 요소 외에도 saRNA는 숙주 세포 내에서 mRNA를 증폭하기 위해 알파바이러스에서 유래한 바이러스 복제 효소(비구조 단백질; nsP1–nsP4)를 암호화하는 긴 ORF 서열을 포함합니다(그림 3B). 이러한 백신 역시 대규모 생산이 용이하며 기존 mRNA보다 낮은 용량으로 더 많은 항원을 생성합니다. 그러나 합성이 어려울 수 있고 큰 레플리콘 크기(~10kb)로 인해 세포 내 이입이 제한됩니다. saRNA는 큰 크기와 낮은 캡슐화 효율을 피하기 위해 nsP1–nsP4가 없는 mRNA와 nsP1–nsP4 유전자를 암호화하는 mRNA라는 두 개의 taRNA 세트로 나뉠 수 있습니다(그림 3C).
- 원형 mRNA(circRNA): 이 유형의 mRNA 백신은 5’ 및 3’ UTR이 없는 폐쇄 루프 구조를 포함합니다. CircRNA는 백스플라이싱(back-splicing)을 통해 mRNA 전구체로부터 생성됩니다. circRNA 번역의 개시는 5’ 캡 구조와 독립적입니다. 이는 롤링 서클 증폭(RCA)을 통해 단백질을 번역합니다. 폐쇄 루프 구조는 엑소뉴클레아제 분해로부터 circRNA를 보호하며, LNP 운반체를 사용하는 이러한 백신은 매우 안정적입니다. 그러나 임상 사용 승인을 받기 위해서는 더 많은 안전성 테스트가 필요합니다.
COVID-19 이외의 질환을 위한 mRNA 백신
COVID-19 이외의 감염병을 위한 mRNA 백신의 발전은 수년간 지속적인 진전을 보여왔습니다(그림 4 참조). 인플루엔자는 이 연구 분야 임상 시험의 절반을 차지하며, RSV, HIV 및수두 대상포진 바이러스가 그 뒤를 잇습니다. 2020년 이전에는 연구가 주로 인플루엔자, HIV, HPV와 같은 질병에 집중되었으며, 초기 임상 시험을 통해 mRNA 기술의 잠재력이 입증되었습니다. 2020년 mRNA COVID-19 백신의 성공은 2021년까지 클라미디아, CMV, 엡스타인-바 바이러스, B형 간염, C형 간염, 말라리아, 염증성 장 질환 및 지카 바이러스를 표적으로 하는 노력을 확대하는 계기가 되었습니다.
인플루엔자(4가 인플루엔자 mRNA 백신 MRT-5413, NCT05650554) 및 RSV를 위한 다가 백신이 2022년에 후기 임상 시험 단계로 진입했으며, 치쿤구니야, 니파, HSV, 광견병, 황열병, 수두 대상포진 및 다성분 백신(예: 인플루엔자 및 RSV; 인플루엔자, RSV 및 SARS-CoV-2)과 같은 질병에 대한 초기 단계 연구가 시작되었습니다.
뎅기열, 에볼라, 하트랜드 바이러스, 임질, 일본 뇌염, 라사 바이러스, 마르부르크 바이러스, 엠폭스, 인간 메타뉴모바이러스, 플레보바이러스, 결핵 등 미래의 미충족 수요를 해결하기 위해 mRNA 백신 플랫폼을 확장하는 데 중점을 두고 있으며, 이는 해당 분야의 상당한 성장을 보여줍니다. 최근 모더나는 미국 정부로부터 상당한 자금을 확보하여 개발하고 있습니다 조류 독감에 대한 mRNA 기반 백신을 개발하여 잠재적인 인간 발병에 대비하고자 합니다.
또 다른 흥미로운 발전은 mRNA 백신을 사용하여 강력한 T세포 반응을 유도하고 박멸하는 것입니다 암세포를 박멸하는 것입니다. 2010년대에 mRNA 기술 및 전달 시스템의 발전으로 흑색종 및 기타 암을 표적으로 하는 개인 맞춤형 암 백신에 대한 초기 단계 임상 시험이 시작되었습니다. 코로나19 백신의 성공적인 보급 이후 mRNA 백신 연구에 대한 노력이 크게 증가했습니다.
현재 유방암, 난소암, 전립선암, 결장암, 전이성 신세포암, 교모세포종, 흑색종 및 고형암을 포함한 다양한 암에 대해 60건 이상의 mRNA 암 백신 임상 시험이 등록되어 있습니다. 대부분은 전임상 단계이지만 일부는 2상 단계로 진행되었습니다(그림 5 참조).
mRNA 치료제 개발의 선구자인 CureVac, Moderna, BioNTech은 종양 관련 항원(TAA) 및 종양 특이 항원(TSA)을 기반으로 일련의 mRNA 백신을 설계했습니다. 최근 Merck와 Moderna는 최대 34개의 신생항원을 암호화하는 mRNA를 사용하는 V940(mRNA-4157)과 KEYTRUDA®(펨브롤리주맙)를 병용하여 절제된 고위험(IIB-IV기) 흑색종 환자의 보조 치료를 평가하는 3상 연구(NCT05933577)를 시작했습니다.
mRNA 백신 전달의 최근 발전
올바른 운반체를 선택하는 것은 백신의 성공에 매우 중요하며 면역 반응의 강도와 정밀도에 영향을 미칩니다. 나노기술 의 발전으로 표적 세포 내 mRNA 전달 및 발현을 개선하기 위한 다양한 운반체 시스템이 가능해졌습니다. 표 1은 주요 전달 운반체를 보여줍니다 mRNA 백신 개발에 중점을 두고 있으며, 여기에는 LNP, 고분자 기반 나노구조 및 천연 유래 물질이 포함됩니다. 이러한 나노입자 기반 전달 시스템은 투여된 mRNA를 뉴클레아제 분해, 자가 가수분해 및 면역 체계의 위협으로부터 보호합니다. 또한 표적 세포로 mRNA를 안전하게 전달하기 위한 다재다능하고 표적화된 시스템을 제공합니다.
표 1: mRNA 백신 기술에서 mRNA 전달을 위한 나노입자 기반 플랫폼 요약. Meng-Zhen Yu et al 2023에서 발췌. mRNA 백신의 임상적 진행 상황 및 과제 - PubMed
mRNA 백신의 현재 한계와 극복 방안
최근 mRNA 백신의 돌파구는 이것이 다른 많은 질병에도 활용될 수 있는 효과적인 기술임을 입증했습니다. 그러나 mRNA의 면역원성 및 안정성과 관련된 문제, 생물학적 안전성 우려, 전달 시스템의 표적화 문제, mRNA 백신의 대규모 생산을 위한 품질 관리 등 향후 개발을 위한 과제는 여전히 남아 있습니다.
예를 들어, SARS-CoV-2 및 인플루엔자와 같은 코로나바이러스는 지속적으로 새로운 변이와 균주를 제시하며, 이는 새로운 백신을 필요로 합니다. 따라서 연구자들은 이러한 유형의 바이러스에 대한 다가 부스터샷 및 범용 백신을 연구하고 있습니다. HIV 바이러스 또한 급격한 돌연변이와 중요한 에피토프를 숨기는 프로테오글리칸 차폐를 나타냅니다. mRNA 백신이 HIV에 효과적이려면 광범위 중화 항체를 생성해야 합니다. 에볼라와 같은 질병을 해결하려면 모든 mRNA 백신은 열안정성을 갖추어야 합니다. 현재 FDA 승인을 받은 유일한 에볼라 백신은 -80℃ 보관이 필요하며, 현재 임상 개발 중인 다른 mRNA 에볼라 백신은 없습니다. 광견병, RSV, 말라리아 또한 잠재적인 mRNA 백신의 표적이지만, 각각 임상 시험에서 성공을 입증해야 합니다.
이러한 과제에도 불구하고 이 기술의 미래는 매우 유망합니다. 수십 년간의 mRNA 설계 및 핵산 전달 기술의 발전과 새로운 항원 표적의 식별은 mRNA 백신을 질병 예방 및 치료의 최전선에 위치시켰습니다. 코로나19 백신과 관련된 mRNA 연구가 급격히 증가했지만, 현재는 비코로나19 연구 및 개발 기술이 특히 감염병과 암에 대한 전임상 및 임상 시험을 주도하고 있습니다. 연구가 진행됨에 따라 mRNA 기술의 더욱 혁신적인 응용을 기대할 수 있습니다.
