El futuro de las vacunas de ARNm más allá de la COVID-19

El desarrollo y la implementación de vacunas de ARN mensajero (ARNm) para el SARS-CoV-2 fue un logro increíble para la salud pública ante una crisis sanitaria mundial. Ese éxito generó un enorme entusiasmo en torno a la tecnología del ARNm, lo que aceleró significativamente su desarrollo y aplicación a una amplia gama de enfermedades. 

Alrededor del 70 % de los ensayos preclínicos y clínicos activos con vacunas de ARNm en todo el mundo se centran ahora en enfermedades más allá de la COVID-19, lo que representa el 31 % de los ensayos con vacunas de ARNm contra el cáncer y el 69 % contra otras enfermedades infecciosas, genéticas e inmunitarias (véase la Figura 1). El auge de la investigación sobre estas vacunas desde 2020 está superando a la COVID-19, lo que demuestra que serán una vía a largo plazo para la investigación y el desarrollo.

Estado de la investigación sobre las vacunas de ARNm

Aunque parezca que las vacunas de ARNm se han inventado recientemente, la investigación sobre este tipo de vacunas lleva más de 30 años en activo. Como se indica en la Colección de contenidos CAS^TM, el mayor repositorio de información científica catalogado por humanos, la producción de publicaciones en revistas científicas en el campo de las vacunas de ARNm siguió una lenta tendencia al alza desde 1965 hasta 2019, con un ligero crecimiento anual. El número de publicaciones en revistas sobre vacunas de ARNm era de solo 571 hasta 2019 (véase la Figura 2B).

El crecimiento significativo comenzó en 2020 y, en 2024, había más de 8000 publicaciones en revistas relacionadas con las vacunas de ARNm. Las patentes también reflejan esta tendencia, ya que las publicaciones de patentes sobre vacunas de ARNm aumentaron de unas 30 en 2020 a varios cientos en 2024 (véase la Figura 2C). El notable aumento de las publicaciones preprint entre 2020 y 2024 puede atribuirse a la urgente necesidad de difundir los resultados de la investigación sobre las vacunas de ARNm durante la pandemia.

Si bien es comprensible que la COVID-19 dominara el panorama de la investigación en los primeros años de esta década, la infraestructura y las innovaciones establecidas durante la pandemia se aplican ahora a otras enfermedades, como el cáncer, el VIH y las enfermedades raras. Como se muestra en la figura 1A, en diciembre de 2024 había 280 vacunas en fase de desarrollo, de las cuales el 55 % se encontraba en fase preclínica y el 45 % en diversas fases clínicas.

La COVID-19 fue el catalizador para el desarrollo a gran escala de las vacunas de ARNm, pero esta tecnología se encuentra ahora en una fase de investigación y desarrollo a largo plazo para hacer frente a una serie de enfermedades de difícil tratamiento.

¿Qué es el ARNm?

El ARNm es una macromolécula de cadena simple compuesta por subunidades de nucleótidos, que puede transportar la secuencia genética del ADN correspondiente y ser leída por los ribosomas para traducir proteínas en el citoplasma. La tecnología de las vacunas de ARNm se basa en el uso de ARNm sintético, diseñado para codificar antígenos específicos (véase la Figura 3A). 

Las regiones no traducidas (UTR), una caperuza 5' y una cola poli(A) 3' flanquean la región codificante y los nucleósidos del ARNm se modifican (figura 3D) para retrasar la degradación en el citoplasma, disminuir la inmunogenicidad y mejorar la traducción. Una vez administradas en las células, estas vacunas deben traducirse en antígenos utilizando el mecanismo de traducción de la célula hospedadora para desencadenar respuestas inmunitarias específicas para el antígeno.  

Los antígenos traducidos pueden secretarse y absorberse por las células como antígenos exógenos, estimulando la inmunidad mediada por el MHC de clase II. Además, cuando las vacunas de ARNm se administran a las células presentadoras de antígenos (CPA), el organismo hospedador percibe los antígenos traducidos como antígenos endógenos y activa principalmente las respuestas inmunitarias del MHC de clase I. La cadena de ARNm es degradada por las nucleasas y tiene una semivida corta.

Este método es muy prometedor, pero las RNasas extracelulares pueden degradar el ARNm, lo que puede llevar a un error en la traducción y a la internalización por parte de las CPA. También puede tener dificultades para atravesar la membrana celular aniónica. Sin embargo, dos avances clave hicieron posibles las vacunas de ARNm: el uso de nanopartículas lipídicas (LNP) como materiales de administración del ARNm y la modificación química del ARNm para evitar respuestas inmunitarias no deseadas.

Las LNP para la administración de vacunas de ARNm son el único sistema de administración de fármacos que ha demostrado su eficacia clínica y ha recibido la aprobación para el uso humano. En 2023, dos científicos de la Universidad de Pensilvania, la Dra. Katalin Karikó y el Dr. Drew Weissman, ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus innovaciones en la modificación química de las bases del ARNm, que han tenido un impacto significativo en la estabilidad, la eficiencia de la traducción y la evasión inmunitaria del ARNm. 

Tipos de vacunas de ARNm

Actualmente existen tres tipos de vacunas de ARNm: ARNm no replicante, ARN autoamplificable (auARN) y ARN circular (ARNcirc).

• ARNm convencional/no replicante/no amplificable: Este tipo de vacuna de ARNm consiste en un ORF que codifica las proteínas de interés, una estructura de caperuza 5', una UTR 5', una UTR 3' y una cola poli(A) que puede transcribirse a una copia de la proteína inmunogénica (Figura 3A). La respuesta inmunitaria es directamente proporcional al número de ARNm transcritos. Aunque estas vacunas pueden producirse de forma rápida y rentable, deben administrarse repetidamente debido a la corta semivida del ARNm.
  

• ARN autoamplificables (auARN) y auARN trans: además de los elementos convencionales del ARNm lineal, el auARN contiene una secuencia ORF larga que codifica una replicasa viral (proteínas no estructurales; nsP1-nsP4), derivada de alfavirus, para amplificar el ARNm en las células hospedadoras (Figura 3 B). Estas vacunas también son fáciles de producir a gran escala y generan más antígenos en dosis más bajas que los ARNm convencionales. Sin embargo, la síntesis puede ser complicada, y el gran tamaño del replicón (~10 kb) limita la internalización celular. Los auARN pueden dividirse en un conjunto de dos taARN (Figura 3C): el ARNm sin nsP1–nsP4 y el ARNm que codifica los genes nsP1–nsP4, para evitar un tamaño grande y una baja eficacia de encapsulación.

• ARNm circulares (ARNcirc): este tipo de vacuna de ARNm contiene una estructura de bucle cerrado sin regiones UTR 5' y 3'. El ARNcirc se produce a partir de precursores de ARNm mediante empalme inverso. El inicio de la traducción del ARNcirc es independiente de la estructura de caperuza 5’. Traduce proteínas mediante amplificación por círculo rodante (ACR). La estructura de bucle cerrado protege a los ARNcirc de la degradación por parte de las exonucleasas; estas vacunas con portadores LNP son muy estables. Sin embargo, se necesitan más pruebas de seguridad antes de que se aprueben para el uso clínico.

Vacunas de ARNm para enfermedades más allá de la COVID-19

El avance de las vacunas de ARNm para enfermedades infecciosas más allá de la COVID-19 ha mostrado un progreso constante a lo largo de los años (véase la Figura 4). La gripe representa la mitad de los ensayos clínicos en esta área de estudio, seguida del VRS, el VIH y el virus varicela-zóster. Antes de 2020, la investigación se centraba principalmente en enfermedades como la gripe, el VIH y el VPH, y los primeros ensayos clínicos demostraron el potencial de la tecnología del ARNm. El éxito de las vacunas de ARNm contra la COVID-19 en 2020 impulsó la ampliación de los esfuerzos dirigidos a la clamidia, el CMV, el virus de Epstein-Barr, la hepatitis B, la hepatitis C, la malaria, la enfermedad inflamatoria intestinal y el virus del Zika en 2021.

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Las vacunas multivalentes contra la gripe (vacuna de ARNm contra la gripe tetravalente MRT-5413, NCT05650554) y el VRS pasaron a ensayos en fase avanzada en 2022, mientras que se iniciaron estudios en fase inicial para enfermedades como el chikunguña, el Nipah, el VHS, la rabia, la fiebre amarilla, la varicela zóster y vacunas multicomponente (por ejemplo, gripe y VRS; gripe, VRS y SARS-CoV-2).

El énfasis se centra en la expansión de las plataformas de vacunas de ARNm para abordar las necesidades no cubiertas en el futuro, entre ellas el dengue, el ébola, el virus Heartland, la gonorrea, la encefalitis japonesa, el virus de Lassa, el virus de Marburgo, la viruela símica, el metapneumovirus humano, el flebovirus y la tuberculosis, lo que pone de relieve el importante crecimiento de este campo. Moderna ha obtenido recientemente una importante financiación del Gobierno de Estados Unidos para desarrollar vacunas basadas en ARNm contra la gripe aviar, con el objetivo de prepararse para posibles brotes en humanos.

Otro avance interesante es el uso de vacunas de ARNm para inducir una respuesta robusta de las células T y erradicar las células cancerosas. En la década de 2010, los avances en la tecnología del ARNm y los sistemas de administración dieron lugar al inicio de ensayos clínicos en fase temprana para vacunas personalizadas contra el cáncer, dirigidas al melanoma y otros tipos de cáncer. Los esfuerzos en la investigación de vacunas de ARNm aumentaron considerablemente tras el éxito de las vacunas contra la COVID-19. 

Actualmente hay más de 60 ensayos sobre vacunas contra el cáncer basadas en ARNm para una amplia gama de tipos de cáncer, entre ellos el de mama, ovario, próstata, colon, células renales metastásicas, glioblastoma, melanoma y tumores sólidos. La mayoría se encuentran en fase preclínica, pero algunos han avanzado a la fase II (véase la Figura 5).

Como pioneros en el desarrollo de terapias basadas en ARNm, CureVac, Moderna y BioNTech han diseñado una serie de vacunas basadas en ARNm a partir de antígenos asociados a tumores (TAA) y antígenos específicos de tumores (TSA). Recientemente, Merck y Moderna han iniciado un estudio de fase III (NCT05933577) para evaluar el V940 (mARN-4157), que utiliza ARNm que codifica hasta 34 neoantígenos, en combinación con KEYTRUDA® (pembrolizumab) para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma de alto riesgo (estadio IIB-IV) resecado.

Avances recientes en la administración de vacunas de ARNm

La elección del vector adecuado es fundamental para el éxito de la vacuna e influye en la fuerza y la precisión de la respuesta inmunitaria. Los avances en nanotecnología han permitido desarrollar diversos sistemas de transporte para mejorar la administración y la expresión del ARNm en las células diana. La tabla 1 presenta los principales vectores de administración centrados en el desarrollo de vacunas de ARNm, incluidas las LNP, nanoestructuras basadas en polímeros, y materiales de origen natural. Estos sistemas de administración basados en nanopartículas protegen el ARNm administrado de la degradación por nucleasas, la autohidrólisis y las amenazas del sistema inmunitario. También proporcionan un sistema versátil y específico para la administración segura del ARNm a las células diana.

Tabla 1: Resumen de las plataformas basadas en nanopartículas para la administración de ARNm en la tecnología de vacunas de ARNm. Adaptado de Meng-Zhen Yu et al., 2023. The clinical progress and challenges of mRNA vaccines - PubMed

Limitaciones actuales de las vacunas de ARNm y cómo superarlas

Los recientes avances en las vacunas de ARNm demuestran que se trata de una tecnología eficaz que podría aprovecharse contra muchas otras enfermedades. Sin embargo, siguen existiendo retos para su desarrollo futuro, entre ellos cuestiones relacionadas con la inmunogenicidad y la estabilidad del ARNm, preocupaciones sobre la bioseguridad, problemas de focalización en los sistemas de administración, y el control de calidad para la producción a gran escala de vacunas de ARNm.

Por ejemplo, los coronavirus como el SARS-CoV-2 y la gripe presentan continuamente nuevas variantes y cepas, lo que requiere nuevas vacunas. Por lo tanto, los investigadores trabajan en refuerzos multivariantes y vacunas universales para este tipo de virus. El virus del VIH también presenta mutaciones rápidas y una protección proteoglicana que oculta epítopos críticos. Para ser eficaz contra el VIH, una vacuna de ARNm debería producir anticuerpos ampliamente neutralizantes. Cualquier vacuna de ARNm tendría que ser termoestable para hacer frente a una enfermedad como el ébola. La única vacuna aprobada actualmente por la FDA requiere almacenarse a -80 ℃; no hay vacunas de ARNm en fase de desarrollo clínico en la actualidad. La rabia, el VRS y la malaria también son objetivos de posibles vacunas de ARNm, pero cada una de ellas debe demostrar su eficacia en ensayos clínicos.

A pesar de estos retos, el futuro de esta tecnología es extremadamente prometedor. Décadas de avances en el diseño del ARNm y la tecnología de administración de ácidos nucleicos, junto con la identificación de nuevos antígenos diana, han situado a las vacunas de ARNm a la vanguardia de la prevención y el tratamiento de enfermedades. Si bien se ha producido un aumento espectacular de la investigación sobre el ARNm relacionada con las vacunas contra la COVID-19, vemos que otras tecnologías de investigación y desarrollo no relacionadas con la COVID-19 dominan ahora los ensayos preclínicos y clínicos, especialmente para enfermedades infecciosas y el cáncer. A medida que avanza la investigación, podemos anticipar aplicaciones más innovadoras de la tecnología del ARNm.