.avif)
执行摘要
- mRNA 疫苗在抗击 COVID-19 方面的成功，促进了对该技术的投资与创新，目前其应用范围已扩展至许多其他疾病。
- 目前全球约 70% 的活跃 mRNA 疫苗试验针对的是 COVID-19 以外的疾病，其中癌症占 31%，其他传染性、遗传性和免疫性疾病占 69%。这些试验主要采用三种疫苗技术：常规 RNA、自扩增 RNA 和环状 RNA。
- 脂质纳米颗粒递送技术和 mRNA 碱基化学修饰这两大突破，使该技术更具临床可行性，并为 Katalin Karikó 和 Drew Weissman 赢得了 2023 年诺贝尔生理学或医学奖。
- 2026 年 8 月，默克公司与莫德纳公司合作开发的个性化 mRNA 癌症疫苗（intismeran autogene）在黑色素瘤治疗中取得了首个针对个体化新抗原疗法的 3 期临床积极结果。
- 围绕 mRNA 稳定性和递送靶向性的挑战，仍然是其更广泛应用的障碍。
更新于 2026 年 8 月 24 日
---------------------------------------------------------
在应对全球健康危机时，针对 SARS-CoV-2 的信使 RNA (mRNA) 疫苗的开发与部署是一项巨大的公共卫生功绩。这一成功激发了人们对 mRNA 技术的热情，极大地加速了其开发进程及其在多种疾病中的应用。
目前全球约 70% 的活跃 mRNA 疫苗临床前和临床试验专注于 COVID-19 以外的疾病，其中 31% 的 mRNA 疫苗试验针对癌症，69% 针对其他传染性、遗传性和免疫性疾病（见图 1）。自 2020 年以来，针对这些疫苗的研究激增，其规模已超过 COVID-19 相关研究，证明了它们将成为长期研发的方向。
mRNA 疫苗研究现状
尽管 mRNA 疫苗看起来像是近期的发明，但对此类疫苗的研究已持续了 30 多年。正如全球最大的人工标引科学信息库 CAS Content CollectionCAS Content CollectionTM所显示的那样，mRNA 疫苗领域的期刊论文产出在 1965 年至 2019 年间呈缓慢上升趋势，年增长率较低。截至 2019 年，关于 mRNA 疫苗的期刊论文仅有 571 篇（见图 2B）。
2020 年起，该领域研究开始显著增长，到 2024 年，与 mRNA 疫苗相关的期刊论文已超过 8,000 篇。专利申请也反映了这一趋势，mRNA 疫苗专利公开数量从 2020 年的约 30 项增加到 2024 年的数百项（见图 2C）。2020 年至 2024 年间预印本论文的显著增加，可归因于疫情期间传播 mRNA 疫苗研究成果的迫切需求。
尽管 COVID-19 在本世纪初的几年里无疑主导了研究领域，但疫情期间建立的基础设施和创新成果现正被应用于包括癌症、艾滋病和罕见病在内的其他疾病。如图 1A 所示，截至 2024 年 12 月，处于研发阶段的疫苗共有 280 种，其中 55% 处于临床前阶段，45% 处于不同的临床阶段。
COVID-19 是大规模 mRNA 疫苗开发的催化剂，但该技术目前正处于应对一系列复杂疾病的长期研发轨道上。
什么是 mRNA？
mRNA 是一种由核苷酸亚基组成的单链大分子，它能携带相应 DNA 的遗传序列，并被核糖体读取，从而在细胞质中翻译成蛋白质。mRNA 疫苗技术的核心在于使用合成 mRNA，旨在编码特定的抗原（见图 3A）。
非翻译区 (UTR)、5’ 端帽和 3’ 多聚腺苷酸 (poly(A)) 尾部位于编码区两侧，且 mRNA 内的核苷酸经过修饰（图 3D），以延缓其在细胞质中的降解、降低免疫原性并增强翻译效率。一旦递送至细胞内，这些疫苗必须利用宿主细胞的翻译机制翻译成抗原，从而触发抗原特异性免疫反应。
翻译出的抗原可被分泌并作为外源性抗原被细胞吸收，从而刺激 MHC II 类分子介导的免疫反应。此外，当 mRNA 疫苗被递送至抗原呈递细胞 (APC) 时，翻译出的抗原会被宿主视为内源性抗原，主要激活 MHC I 类分子免疫反应。mRNA 链会被核酸酶分解，其半衰期较短。
这种方法前景广阔，但 mRNA 易被细胞外核糖核酸酶 (RNase) 降解，这可能导致翻译失败及无法被 APC 内化。此外，它还难以穿透阴离子细胞膜。然而，两项关键突破使 mRNA 疫苗成为可能：使用脂质纳米颗粒 (LNP) 作为 mRNA 递送材料，以及对 mRNA 进行化学修饰以避免不必要的免疫反应。
用于 mRNA 疫苗递送的 LNP 是目前唯一展现出临床有效性并获准用于人体的药物递送系统。2023 年，宾夕法尼亚大学的 Katalin Karikó 博士和 Drew Weissman 博士荣获诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在 mRNA 碱基化学修饰方面的突破性贡献，这些贡献显著影响了 mRNA 的稳定性、翻译效率和免疫逃逸能力。
mRNA 疫苗的类型
目前有三种类型的 mRNA 疫苗：非复制型 mRNA、自扩增 RNA (saRNA) 和环状 RNA (circRNA)。
- 常规/非复制型/非扩增型 mRNA： 此类 mRNA 疫苗由编码目标蛋白的开放阅读框 (ORF)、5’ 端帽结构、5’ UTR、3’ UTR 和 poly(A) 尾组成，可转录出一份免疫原性蛋白（图 3A）。免疫反应与转录的 mRNA 数量直接成正比。虽然这些疫苗生产快速且成本低廉，但由于 mRNA 半衰期短，必须反复接种。
- 自扩增 (saRNA) 和转自扩增 (taRNA)： 除了线性 mRNA 的常规元件外，saRNA 还包含一段源自甲病毒的长 ORF 序列，用于编码病毒复制酶（非结构蛋白；nsP1–nsP4），从而在宿主细胞内扩增 mRNA（图 3B）。这些疫苗同样易于大规模生产，且在较低剂量下比常规 mRNA 产生更多的抗原。然而，其合成难度较大，且巨大的复制子尺寸（约 10 kb）限制了细胞内化。saRNA 可分为两部分 taRNA（图 3C），即不含 nsP1–nsP4 的 mRNA 和编码 nsP1–nsP4 基因的 mRNA，以避免尺寸过大和包封率低的问题。
- 环状 mRNA (circRNA)： 此类 mRNA 疫苗具有闭环结构，没有 5’ 和 3’ UTR。CircRNA 是通过前体 mRNA 的反向剪接产生的。CircRNA 的翻译起始不依赖于 5’ 端帽结构，而是通过滚环扩增 (RCA) 翻译蛋白质。闭环结构保护 circRNA 免受核酸外切酶的降解，且这些以 LNP 为载体的疫苗具有高度稳定性。然而，在获准临床使用前，仍需进行更多的安全性测试。
针对 COVID-19 以外疾病的 mRNA 疫苗
多年来，针对 COVID-19 以外传染病的 mRNA 疫苗研发进展稳步推进（见图 4）。流感占该领域临床试验的一半，其次是 RSV、艾滋病和水痘带状疱疹病毒。2020 年之前，研究主要集中在流感、艾滋病和 HPV 等疾病上，早期的临床试验展示了 mRNA 技术的潜力。2020 年 mRNA COVID-19 疫苗的成功，推动了到 2021 年针对衣原体、巨细胞病毒 (CMV)、EB 病毒、乙肝、丙肝、疟疾、炎症性肠病和寨卡病毒的研发工作。
针对流感（四价流感 mRNA 疫苗 MRT-5413，NCT05650554）和 RSV 的多价疫苗在 2022 年进入后期试验阶段，同时针对基孔肯雅热、尼帕病毒、HSV、狂犬病、黄热病、水痘带状疱疹以及多组分疫苗（如流感和 RSV；流感、RSV 和 SARS-CoV-2）的早期研究也已启动。
未来的重点在于扩展 mRNA 疫苗平台以解决未满足的需求，包括登革热、埃博拉、哈特兰病毒、淋病、日本脑炎、拉沙热、马尔堡病毒、猴痘、人类偏肺病毒、白蛉热病毒和结核病，这凸显了该领域的显著增长。Moderna 最近获得了美国政府的大量资金，用于开发基于 mRNA 的禽流感疫苗，旨在为潜在的人类疫情做好准备。
另一个令人振奋的发展是利用 mRNA 疫苗诱导强效 T 细胞反应并根除癌细胞。21 世纪 10 年代，mRNA 技术和递送系统的进步促成了针对黑色素瘤及其他癌症的个性化癌症疫苗早期临床试验的启动。在 COVID-19 疫苗成功应用后，mRNA 疫苗的研究力度大幅增加。
目前已有超过 60 项 mRNA 癌症疫苗临床试验正在进行中，涵盖乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、转移性肾细胞癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤及实体瘤等多种癌症。其中大多数处于临床前阶段，但部分已进入 II 期临床试验（见图 5）。
作为 mRNA 疗法开发的先驱，CureVac、Moderna 和 BioNTech 已基于肿瘤相关抗原 (TAA) 和肿瘤特异性抗原 (TSA) 设计了一系列 mRNA 疫苗。2026 年 8 月，默沙东 (Merck) 与 Moderna 宣布，其个性化 mRNA 癌症疫苗 intismeran autogene (V940/mRNA-4157) 在 3 期 INTerpath-001 试验中达到了主要终点——与单独使用 KEYTRUDA® (帕博利珠单抗) 相比，联合使用该疫苗可降低切除术后高危黑色素瘤患者的疾病复发和远处转移风险。这是首个取得 3 期临床阳性结果的个体化新抗原癌症疫苗，标志着该领域十余年努力的里程碑，目前两家公司正计划申请监管批准。
除黑色素瘤外，INTerpath 项目已扩展至非小细胞肺癌、膀胱癌和肾细胞癌，同时相关的新抗原疗法在胰腺癌治疗中也展现出初步前景，这表明此次 3 期临床的成功可能只是 mRNA 癌症疫苗从实验走向临床现实的多个疾病领域中的首个案例。
mRNA 疫苗递送技术的最新进展
选择合适的载体对于疫苗的成功至关重要，它直接影响免疫反应的强度和精准度。随着纳米技术的进步，多种载体系统得以改善 mRNA 在靶细胞中的递送与表达。表 1 展示了主要的递送载体，重点关注 mRNA 疫苗开发，包括脂质纳米颗粒 (LNP)、聚合物纳米结构和天然衍生材料。这些基于纳米颗粒的递送系统能够保护输入的 mRNA 免受核酸酶降解、自水解及免疫系统的攻击，并为 mRNA 安全递送至靶细胞提供了一种灵活且精准的系统。
表 1： mRNA 疫苗技术中用于 mRNA 递送的纳米颗粒平台总结。改编自 Meng-Zhen Yu 等人 2023 年的研究。mRNA 疫苗的临床进展与挑战 - PubMed
mRNA 疫苗当前的局限性及应对策略
mRNA 疫苗近期的突破证明了该技术的高效性，并有望应用于多种其他疾病。然而，未来发展仍面临挑战，包括 mRNA 的免疫原性与稳定性问题、生物安全性考量、递送系统的靶向难题，以及大规模生产 mRNA 疫苗的质量控制问题。
例如，SARS-CoV-2 和流感等冠状病毒不断出现新的变异株和毒株，需要研发新型疫苗。因此，研究人员正致力于开发针对此类病毒的多价加强针和通用疫苗。HIV 病毒表现出快速突变和蛋白聚糖屏蔽特性，能够掩盖关键表位。mRNA 疫苗若要有效对抗 HIV，需产生广谱中和抗体。针对埃博拉等疾病，mRNA 疫苗还需具备热稳定性。目前唯一获 FDA 批准的埃博拉疫苗需要 -80℃ 储存，且尚无其他 mRNA 埃博拉疫苗处于临床开发阶段。狂犬病、RSV 和疟疾也是 mRNA 疫苗的潜在目标，但每种疫苗都需要在临床试验中证明其有效性。
尽管存在这些挑战，该技术的未来依然前景广阔。数十年来在 mRNA 设计和核酸递送技术方面的进步，以及新型抗原靶点的发现，使 mRNA 疫苗处于疾病预防和治疗的前沿。虽然 COVID-19 疫苗推动了 mRNA 研究的激增，但我们看到，非 COVID-19 相关的研发技术目前已在临床前和临床试验中占据主导地位，特别是在传染病和癌症领域。随着研究的深入，我们可以期待 mRNA 技术带来更多创新应用。
