脂質は、その生体適合性、汎用性、そして多様な治療薬を封入できる能力により、現代のドラッグデリバリー手法において不可欠な存在となっています。生体膜の主要成分である脂質は、溶解性の低さ、バイオアベイラビリティの低さ、急速な分解、標的外への影響といったドラッグデリバリーにおける重要な課題を解決する独自の物理化学的特性を備えています。近年、この分野では単純なリポソームから、固体脂質ナノ粒子（SLN）や刺激応答性脂質といった高度なシステムに至るまで、目覚ましい革新が続いています。
この成長著しい研究分野は、今後どのような方向へ向かうのでしょうか？どのような種類の脂質が、次なるドラッグデリバリーシステム（DDS）のブレイクスルーとなるのでしょうか？私たちは、科学情報の最大の人間によるキュレーションデータベースであるCAS Content CollectionTMを詳細に分析し、脂質DDS研究の全体像を把握するとともに、主要なトレンドと進展を特定しました。その成果をまとめた最新レポート「Lipid-Based Drug Delivery Systems: Unlock the Future of Drug Delivery」では、脂質ベースのシステムによるドラッグデリバリー分野を前進させる最先端の研究を紹介しています。
ここでは、CAS Content Collectionにおいて最も頻繁に引用されている脂質ベースのDDSの設計について、調査結果の概要を提示します。この分析は、どの脂質がDDS研究の主力であり、どこで発見がより優れた精密医療の限界を押し広げているのかを明らかにします。
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脂質DDSとは何か？
生体膜の基盤である脂質は、親水性部位と疎水性部位の両方に対して優れた親和性を示し、比類のない生体適合性とバイオアベイラビリティをもたらします。この固有の柔軟性により、単純なリポソーム封入から複雑な脂質ベースのナノ粒子に至るまで、多くのドラッグデリバリー手法で広く採用されるようになりました。実際、脂質ベースのDDSの最も注目すべき利点の一つは、低分子医薬品、核酸、ペプチドなど、幅広い化合物を封入できる能力にあります。
脂質二重層構造は、封入された積荷を酵素分解や早期排出から保護し、標的部位での制御された放出速度を促進します。これらの特性により、脂質ベースのDDSは、COVID-19などのmRNAワクチン、がん治療、遺伝子治療、そして体内での送達が困難な薬剤の投与に使用されています。例えば、一部の脂質ベースのDDSは、血液脳関門を通過できるため神経疾患の治療に使用されたり、眼内での薬剤保持力を高めることで眼科疾患の治療に役立てられたりしています。
CAS Content Collectionを分析した結果、過去20年間で脂質DDS関連の出版物が着実に増加していることがわかりました（図1参照）。2010年以降、脂質DDSに関する出版物は脂質関連全体の出版数を上回り、一貫してより速いペースで成長しています。また、脂質DDS文書の特許対ジャーナル比は、脂質関連文書全体の比率よりも高く、商業的な関心が高いことを示しています。
図1： (A) 過去20年間（2003年〜2024年）における脂質ベースのDDSおよび関連研究の出版物。データにはジャーナル（青）および特許（黄）の出版物が含まれます。(B) 脂質関連出版物全体（オレンジ）と脂質DDS関連出版物（青）の年間出版成長率（集合棒グラフ）および特許対ジャーナル比（折れ線グラフ）の比較。*は2024年の一部データを示し、2024年1月から5月までのデータのみを含みます。出典：CAS Content Collection。
研究チームはCAS BioFinderを活用することで、疾患治療に向けた新たな標的候補の発見、疾患メカニズムや経路の理解に基づく研究方針の策定、そして有望な標的における治療可能性の早期シグナルの特定が可能になります。
mRNAワクチンの最近の成功など、脂質DDSにおける継続的な革新により、この分野への期待が高まっていることは理解できます。私たちの最新レポートのために20万件以上の索引付き科学文書を分析した結果に基づき、最も注目すべきDDSのタイプをいくつか見ていきましょう。
標的の精密さと薬剤効率のための脂質DDS設計
脂質DDSは、リポソームからミセル、エクソソームに至るまで、多様な形態で構成されています。私たちの全文レポートでは、ウイルス様粒子や、エコー源性リポソームを含むリポソームの刺激応答システムについてもレビューしています。ここでは、最も注目すべき脂質DDSのタイプをいくつか紹介します。
リポソーム
リポソームは文献において最も顕著な脂質DDSのタイプであり、その理由は明らかです。リポソームはドラッグデリバリーにおけるナノキャリア開発の基礎を築き、数多くの承認済み医薬品製剤とともに、コンセプトから臨床応用へと成功裏に移行した最初のナノ医療送達プラットフォームとなりました。
リポソームは、1層または数層の脂質二重膜から構成され、そのサイズは20 nmから約1000 nmの範囲です。親水性および疎水性の両方の薬剤を封入することが可能です。親水性薬剤はリポソーム内部の水相に、疎水性薬剤は脂質二重膜の炭化水素鎖領域に保持されるため、リポソームは多機能で汎用性の高いドラッグデリバリープラットフォームとなっています。
近年、ナノサイズのリポソームにおいて、二重構造を持つ「コンセントリソーム（concentrisomes）」または「リポソーム・イン・リポソーム」と呼ばれる粒子が開発されました。各二重膜の組成を制御し、それぞれの区画に封入する物質を指定することで、各膜に異なる刺激応答性を持たせることが可能になりました。これにより、2種類のペイロードを特定のタイミングで段階的に放出する粒子を実現しています。
その汎用性の高さから、リポソームは低分子、タンパク質、遺伝子など、多くの種類の薬剤のキャリアとして研究されてきました（図2参照）。これまでに、抗がん剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌薬の送達を目的とした数多くの臨床試験で使用されています。
図2： 医薬品リポソームの各種構造の模式図。出典：CAS。
固体脂質ナノ粒子（SLN）およびナノ構造脂質キャリア（NLC）
すべてのリポソームは脂質ナノ粒子の一種とみなすことができますが、固体脂質ナノ粒子（SLN）とナノ構造脂質キャリア（NLC）は、次世代の脂質ナノキャリアです。これらは、有機溶媒の使用、低い封入効率、スケールアップの困難さといった、リポソーム製造における課題を解決するために開発されました。
従来のリポソームが液体結晶状の脂質二重膜で構成されているのに対し、SLNは固体脂質で構成され、NLCは固体脂質と液体結晶状脂質の混合物で構成されています（図3参照）。SLNおよびNLCの一般的なサイズは40 nmから約1000 nmです。これらの高度なLNPは、物理的安定性の向上、高い積載容量、および積載物のバイオアベイラビリティの向上を実現しています。有機溶媒を使用せずに大規模な製造が容易であり、他のLNPよりも滅菌処理に対する耐性に優れています。さらに、固体状態では分子の移動が制限されるため、SLNやNLCからの薬剤放出をより精密に制御することが可能です。
図3：固体脂質ナノ粒子（SLN）およびナノ構造脂質キャリア（NLC）の模式図。出典：CAS。
SLNの最新の成功例として、ファイザー/ビオンテック社およびモデルナ社が開発したCOVID-19 mRNAワクチンでの送達媒体としての利用が挙げられます。これらのワクチンは前例のない速さで開発され、疾患予防において顕著な有効性を示しました。これらの進歩は、SLNおよびNLCがDDS（ドラッグデリバリーシステム）の新たなブレイクスルーを牽引する可能性を実証しています。
リポプレックス
核酸は遺伝子治療薬として期待されていますが、細胞への送達には大きな課題があります。核酸が持つ負の電荷と親水性は、細胞膜を介した受動拡散を阻害します。さらに、血清タンパク質との結合、食細胞による取り込み、内因性ヌクレアーゼによる分解などが、効率的な送達を妨げます。そのため、核酸をより効率的に取り込ませるには送達ベクターが必要です。
そこで登場したのが、合成カチオン性脂質とアニオン性核酸との間で安定した複合体を形成するカチオン性LNP「リポプレックス」です。リポプレックスは、核酸を分解から保護し、細胞への取り込みを促進し、核や細胞質への細胞内輸送を助けることで、遺伝物質を細胞内に効果的に送達します。その構造は、脂質とDNA/RNAの比率や脂質の組成に応じて、球状粒子からより複雑な多重膜構造まで多岐にわたります（図4参照）。
図4： (A) ラメラ型、(B) 六方晶型、(C) 立方晶型リポプレックスの模式図。出典：CAS。
正に帯電した脂質との結合は核酸を安定化させ、ヌクレアーゼによる分解への耐性を高めることで、標的細胞への送達を可能にします。核酸は、リポプレックスが細胞表面に吸着し、続いてエンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれ、放出されることで細胞内に入ります。
脂質キャリアの細胞膜への吸着および融合は、静電気的に駆動されます。細胞膜は通常負の電荷を帯びており、リポプレックスの脂質は正の電荷を帯びているためです。この静電引力により、膜融合とエンドサイトーシスが引き起こされます。
細胞内に到達した後、カチオン性脂質との複合体から核酸を放出させることが、送達を成功させるために不可欠です。細胞膜のアニオン性脂質は、カチオン性脂質キャリアの電荷を中和することで、脂質キャリアと積載物（核酸）の間の静電相互作用を解消し、核酸の放出を助けていると考えられます。また、アニオン性脂質をカチオン性脂質と混合することでナノ粒子の構造が乱れ、非ラメラ構造が形成されますが、これは核酸の放出に有利に働きます。
非ラメラ脂質ナノ粒子
ドラッグデリバリーにおける非ラメラ脂質相の利用や、吸入薬送達のための徐放性製剤における逆立方晶および六方晶液体結晶相の利用に関する技術は、1980年代に初めて発表されました。これらは後に、次世代ナノ医薬品の有望なキャリアクラスとして浮上しました。その独自の構造特性と調整可能な性質は、有効性と特異性を向上させた高度なDDSを開発するための有望な候補となっています。
脂質立方晶相から形成され、ポリマーベースの外殻で安定化された非常に安定なナノ粒子である「キューボソーム」は、より最近になって脂質医薬品ナノキャリアとして開発されました（図5参照）。
図5： 模式図：キューボソームナノ粒子（左、連続二重膜立方晶相（原始型（Im3m）またはダイヤモンド型（Pn3m））の脂質で構成）、ヘキソソームナノ粒子（右、逆六方晶相の脂質で構成）。出典：CAS。
自己組織化キューボソームは、発見以来、活性薬物送達媒体として大きな注目を集めています。これらは相互接続された水チャネルを持つバイコンティニュアス（二連続）立方晶構造を有しており、薬物負荷のための広い表面積を提供します。疎水性、親水性、両親媒性のいずれの薬物も封入可能であり、標的送達に向けた表面修飾も可能です。
非ラメラ型LNPのさらなる利点として、立方晶相の構造に起因する高い薬物分散性、比較的簡便な製造プロセス、生分解性、そして生理活性物質の放出制御が挙げられます。
脂質ベースDDSイノベーションの今後の展望
製薬業界がより精密な医療アプローチへと移行する中、個別化DDSへの需要は今後も高まり続けるでしょう。SLN、NLC、その他のリポソームを含む、より高度なLNPシステムの開発は、標的薬物送達において極めて重要な役割を果たします。これらのDDSは、がん治療や遺伝子治療におけるブレイクスルーをもたらす可能性があります。COVID-19ワクチンで実証されたように、脂質DDS技術を活用することで、他のmRNAワクチンもより迅速に市場投入できるようになるはずです。
脂質DDS研究の現状と新たな進歩について詳しくは、全文レポート『Lipid-Based Drug Delivery Systems: Unlock the Future of Drug Delivery』をご覧ください。脂質ベースDDSの未来は明るく、世界中の患者にとって有望な発展が期待されています。
