得益于良好的生物相容性、多功能性以及封装各类治疗药物的能力，脂质已成为现代药物递送方法中不可或缺的组成部分。作为生物膜的基本成分，脂质具有独特的物理化学性质，能够解决药物递送中的关键挑战，包括溶解度差、生物利用度低、易降解以及脱靶效应等。近年来，该领域见证了显著的创新，从简单的脂质体到固体脂质纳米颗粒（SLNs）和刺激响应型脂质等先进系统，层出不穷。
这一新兴领域的研究方向何在？哪些类型的脂质可能成为药物递送系统（DDS）的下一个突破口？我们深入挖掘了CAS 内容合集TM，这是全球最大的人工标引科学信息库，旨在全面洞察脂质 DDS 的研究格局并识别关键趋势与发展。我们的最新报告《脂质药物递送系统：开启药物递送的未来》由此诞生，分享了通过脂质系统推动药物递送领域发展的尖端研究成果。
在此，我们简要展示了研究发现——即 CAS 内容合集中最常被引用的脂质 DDS 设计。该分析揭示了哪些脂质是 DDS 研究的中流砥柱，以及相关发现如何突破界限，助力实现更精准的医疗。
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什么是脂质 DDS？
脂质作为生物膜的基石，对亲水性和疏水性部分均表现出极强的亲和力，赋予其卓越的生物相容性和生物利用度。这种固有的灵活性促使其在多种药物递送方式中得到广泛应用，从简单的脂质体封装到复杂的脂质纳米颗粒，不一而足。事实上，脂质 DDS 最显著的优势之一在于其能够封装包括小分子药物、核酸和肽在内的多种化合物。
脂质双分子层结构还能保护所封装的载荷，使其免受酶降解和过早清除，同时促进在靶点部位的受控释放。基于这些特性，脂质 DDS 被广泛用于疫苗（包括如新冠疫苗等 mRNA 疫苗）、癌症治疗、基因疗法，以及向人体内复杂系统递送药物。例如，某些脂质 DDS 可用于治疗神经系统疾病，因为它们能够穿透血脑屏障，并增强药物在眼部的滞留，从而在眼科疾病治疗中发挥作用。
通过分析 CAS 内容合集，我们发现过去 20 年间，与脂质 DDS 相关的出版物呈现出稳步、持续的增长（见图 1）。自 2010 年以来，脂质 DDS 相关的出版物数量已超过脂质研究的整体水平，且增长速度始终保持领先。此外，脂质 DDS 文献的专利与期刊比率也高于脂质相关文献的整体比率，这表明该领域具有更高的商业价值。
图 1： (A) 过去二十年（2003-2024 年）脂质 DDS 及相关研究的出版物数量。数据包括期刊（蓝色）和专利（黄色）出版物。(B) 脂质相关出版物总量（橙色）与脂质 DDS 相关出版物（蓝色）的年度增长率（簇状柱形图）及专利与期刊比率（折线图）对比。*表示 2024 年的部分数据，仅包含 2024 年 1 月至 5 月的数据。来源：CAS 内容合集。
研究团队可以使用 CAS BioFinder 来寻找潜在的疾病治疗新靶点，通过了解疾病的机制和通路为研究路径提供参考，并识别出潜在靶点中具有治疗潜力的早期信号。
随着脂质 DDS 的持续创新，例如 mRNA 疫苗近期取得的成功，该领域的热度不断攀升也就不足为奇了。基于我们为新报告对超过 20 万份标引科学文献的分析，让我们共同探讨其中最突出的几种 DDS 类型：
旨在实现精准靶向与药物高效递送的脂质 DDS 设计
脂质 DDS 形式多样，涵盖了从脂质体、胶束到外泌体等多种类型。我们的全文报告还回顾了病毒样颗粒以及包括声学脂质体在内的刺激响应型脂质体系统。在此，我们讨论几种最值得关注的脂质 DDS 类型：
脂质体
脂质体是文献中最引人注目的脂质药物递送系统（DDS），其原因显而易见——它们为药物递送中纳米载体的发展奠定了基础，成为首个成功从概念转化为临床应用，并拥有多种获批药物制剂的纳米药物递送平台。
脂质体由一层或多层脂质双分子层组成，尺寸范围在 20 到约 1000 纳米之间。它们既能包裹亲水性药物，也能包裹疏水性药物。亲水性药物可被包裹在脂质体的水相内部，而疏水性药物则可被截留在脂质双分子层的碳氢链区域，这使得脂质体成为一种资源丰富且用途广泛的药物递送平台。
近期，纳米级脂质体已被设计成具有两个相互嵌套的独立隔室，被称为“同心脂质体”或“脂质体中脂质体”。通过控制每个双分子层的组成并明确每个隔室内的包裹物，可以赋予每个双分子层不同的刺激响应特性，从而使这些颗粒能够在特定的时间点实现两种载荷的多阶段释放。
由于其多功能性，脂质体已被研究作为多种药物的载体，例如小分子、蛋白质和基因（见图 2）。它们已在众多临床试验中用于递送抗癌、抗炎、抗生素和抗真菌药物。
图 2： 各种药物脂质体的示意图。来源： CAS。
固体脂质纳米粒（SLNs）和纳米结构脂质载体（NLCs）
所有脂质体均可被视为一种脂质纳米粒，但固体脂质纳米粒（SLNs）和纳米结构脂质载体（NLCs）是下一代脂质纳米载体。它们的开发旨在解决脂质体生产中存在的问题，包括有机溶剂的使用、低包封率以及生产规模化困难等。
尽管传统脂质体由液晶脂质双分子层组成，但 SLNs 由固体脂质构成，而 NLCs 则是固体脂质和液晶脂质的混合物（见图 3）。SLNs 和 NLCs 的典型尺寸在 40 到约 1000 纳米之间。这些先进的脂质纳米粒（LNPs）表现出更强的物理稳定性、更高的载药量以及更高的生物利用度。它们易于大规模生产，无需使用有机溶剂，且比其他 LNPs 更耐受灭菌处理。此外，固态下有限的分子迁移率使得对 SLNs 和 NLCs 的药物释放控制更为精确。
图 3： 固体脂质纳米粒（SLNs）和纳米结构脂质载体（NLCs）的示意图。来源： CAS。
SLNs 最近的成功应用是作为辉瑞/BioNTech 和莫德纳（Moderna）两款获批 COVID-19 mRNA 疫苗的递送载体，这些疫苗以无与伦比的速度开发，并在疾病预防方面显示出显著效果。这些进展证明了 SLNs 和 NLCs 在推动新型 DDS 突破方面的潜力。
脂质复合物（Lipoplexes）
核酸作为基因治疗药物具有广阔前景。然而，将其递送至细胞内面临巨大挑战。核酸的负电荷和亲水性阻碍了其通过质膜的被动扩散。此外，核酸与血清蛋白的结合、被吞噬细胞摄取以及被内源性核酸酶降解，都会干扰递送的成功。因此，核酸需要递送载体以实现更高效的摄取。
脂质复合物（Lipoplexes）应运而生——这是一种由合成阳离子脂质与阴离子核酸形成的稳定复合物。脂质复合物能有效将遗传物质递送至细胞内，因为它们保护核酸免受降解，促进细胞摄取，并推动其向细胞核或细胞质的胞内转运。根据脂质与 DNA/RNA 的比例及脂质组成，其结构可从球形颗粒到更复杂的层状结构不等（见图 4）。
图 4： (A) 层状、(B) 六角形和 (C) 立方体脂质复合物的示意图。来源： CAS。
与带正电荷的脂质结合可稳定核酸并增强其对核酸酶降解的抵抗力，从而实现向靶细胞的递送。核酸通过脂质复合物吸附在细胞表面，随后经内吞作用进入细胞并释放。
脂质载体对细胞膜的吸附和融合是由静电驱动的，因为细胞膜通常带有负电荷，而脂质复合物中的脂质带有正电荷。它们的静电吸引力导致了膜融合和内吞作用。
一旦进入细胞，核酸必须从其与阳离子脂质形成的复合物中释放出来，才能实现成功递送。细胞膜的阴离子脂质可能通过中和阳离子脂质载体的电荷，消除脂质载体与载荷（核酸）之间的静电相互作用，从而辅助核酸从脂质复合物中释放。将阴离子脂质与阳离子脂质混合也会破坏纳米粒的结构，导致非层状结构的形成，这对核酸的释放是有利的。
非层状脂质纳米粒
关于在药物递送中使用非层状脂质相，以及在用于递送吸入药物的控释制剂中使用反向立方和六角液晶相的技术，最早于 20 世纪 80 年代发表。这些技术后来成为下一代纳米药物中极具前景的一类先进载体。其独特的结构特性和可调控的特征，使其成为开发具有更高疗效和特异性的先进 DDS 的理想候选者。
立方体纳米粒（Cubosomes）是由脂质立方相形成并由聚合物外壳稳定、具有高度稳定性的纳米粒，作为脂质药物纳米载体被开发出来（见图 5）。
图 5： 示意图：立方体纳米颗粒（左），由双连续双层立方相（原始型 (Im3m) 或金刚石型 (Pn3m)）的脂质组成；六角体纳米颗粒（右），由反向六角相的脂质组成。来源： CAS。
自组装立方体纳米颗粒（Cubosomes）自发现以来，作为活性药物递送载体备受关注。它们具有双连续立方结构和相互连通的水通道，为药物负载提供了巨大的表面积。它们适用于封装疏水性、亲水性和两亲性药物，并可通过表面修饰实现靶向递送。
非层状脂质纳米颗粒（LNP）的其他优势包括：得益于立方相结构，药物分散性高；制造工艺相对简单；具有生物降解性；以及能够实现生物活性剂的受控释放。
脂质药物递送系统（DDS）创新的未来方向
随着制药行业向更精准的医疗方向发展，对个性化药物递送系统的需求将持续增长。开发更先进的脂质纳米颗粒系统（包括固体脂质纳米颗粒、纳米结构脂质载体及其他脂质体）将在靶向药物递送中发挥关键作用。这些系统有望在癌症治疗和基因疗法领域取得突破。正如我们在新冠疫苗中所见，借助脂质药物递送技术，其他 mRNA 疫苗的上市速度有望进一步加快。
阅读我们的全文报告《脂质药物递送系统：开启药物递送的未来》，深入了解脂质药物递送系统的研究现状及新兴进展。脂质药物递送系统的未来前景广阔，将为全球患者带来更多福音。
