Los lípidos se han convertido en indispensables para los métodos modernos de administración de fármacos debido a su biocompatibilidad, versatilidad y capacidad para encapsular diferentes agentes terapéuticos. Como componentes esenciales de las membranas biológicas, los lípidos ofrecen propiedades fisicoquímicas singulares, que abordan retos críticos en la administración de fármacos, como son la escasa solubilidad, la baja biodisponibilidad, la rápida degradación y los efectos fuera de la diana. Este campo ha sido testigo de notables innovaciones en los últimos años, desde liposomas simples hasta sistemas avanzados como las nanopartículas lipídicas sólidas (NLS) y los lípidos sensibles a estímulos.
¿Hacia dónde se encamina la investigación en este campo de estudio en expansión? ¿Qué tipos de lípidos pueden suponer el próximo avance en los sistemas de administración de fármacos (DDS)? Hemos analizado en profundidad la Colección de contenidos CASTM, el mayor repositorio de información científica catalogada por expertos, para comprender a fondo el panorama de la investigación sobre los DDS lipídicos e identificar las principales tendencias y novedades. El resultado es nuestro nuevo informe, Sistemas de administración de fármacos basados en lípidos: liberar el futuro de la administración farmacológica, que recoge las investigaciones más avanzadas en el campo de la administración de fármacos a través de sistemas basados en lípidos.
Aquí ofrecemos un resumen de lo que hemos descubierto: los diseños de los DDS basados en lípidos más citados en la Colección de contenidos CAS. Este análisis demuestra qué lípidos son el motor de la investigación en DDS y expone los descubrimientos que amplían los límites para disponer de una medicina de mayor precisión.
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¿Qué son los DDS lipídicos?
Los lípidos, piedra angular de las membranas biológicas, muestran una notable afinidad tanto por los grupos hidrófilos como por los hidrófobos, lo que les confiere una biocompatibilidad y una biodisponibilidad sin igual. Esta flexibilidad inherente ha impulsado su adopción generalizada en muchas modalidades de administración de fármacos, desde la simple encapsulación liposomal hasta nanopartículas complejas basadas en lípidos. De hecho, una de las ventajas más notables de los DDS basados en lípidos es su capacidad para encapsular un amplio espectro de compuestos, incluidos fármacos de moléculas pequeñas, ácidos nucleicos y péptidos.
Una de las ventajas más notables de los DDS basados en lípidos es su capacidad para encapsular un amplio espectro de compuestos, incluidos fármacos de moléculas pequeñas, ácidos nucleicos y péptidos. Debido a estas propiedades, los DDS basados en lípidos se utilizan para elaborar vacunas, incluidas las vacunas de ARNm como las de la COVID-19, tratamientos contra el cáncer, terapia génica, y la administración de medicamentos a sistemas del organismo de difícil acceso. Por ejemplo, algunos DDS basados en lípidos se utilizan para tratar trastornos neurológicos, ya que pueden atravesar la barrera hematoencefálica y mejorar la retención de fármacos en el ojo, lo que los hace útiles para tratar afecciones oftalmológicas.
Hemos analizado la Colección de contenidos CAS y hemos observado un crecimiento constante y uniforme de las publicaciones relacionadas con DDS lipídicos en los últimos 20 años (véase la Figura 1). Desde 2010, las publicaciones sobre DDS lipídicos superan el conjunto de las relacionadas con los lípidos y han crecido de forma acelerada. La ratio de patentes por publicación también es mayor para los documentos sobre DDS lipídicos que para el conjunto de los documentos relacionados con los lípidos, lo que indica un mayor interés comercial.
Figura 1: (A) Publicaciones sobre DDS basados en lípidos e investigaciones relacionadas durante las dos últimas décadas (2003-2024). Los datos incluyen publicaciones en revistas (azul) y patentes (amarillo). (B) Comparación del crecimiento anual de las publicaciones (columnas agrupadas) y la proporción de patentes por revista (líneas) para las publicaciones relacionadas con los lípidos en general (naranja) frente a las relacionadas con los DDS lipídicos (azul). *Indica datos parciales para 2024 e incluye solo los datos correspondientes a los meses de enero a mayo de 2024. Fuente: Colección de contenidos CAS.
Con las continuas innovaciones en DDS lipídicos, como el reciente éxito de las vacunas de ARNm, es comprensible que crezca el entusiasmo en este campo. Exploremos algunos de los tipos más destacados de estos DDS, basándonos en nuestro análisis de más de 200 000 documentos científicos indexados para nuestro nuevo informe:
Diseños de DDS lipídicos para dirigirse a dianas precisas y mejorar la eficacia de los fármacos
Los DDS lipídicos comprenden una amplia gama de formas, que van desde los liposomas hasta las micelas y los exosomas. Nuestro informe completo también revisa las partículas similares a virus y los sistemas liposomales sensibles a estímulos, incluidos los liposomas ecogénicos. A continuación, analizamos algunos de los tipos más destacados de DDS lipídicos:
Liposomas
Los liposomas son el tipo más destacado de DDS lipídicos en la literatura, y es fácil ver por qué: sentaron las bases para el desarrollo de nanotransportadores en la administración de fármacos, convirtiéndose en la primera plataforma de administración de nanomedicamentos que dio satisfactoriamente el salto del concepto a la aplicación clínica, con una serie de preparados farmacéuticos aprobados.
Los liposomas constan de una o varias bicapas lipídicas, cuyo tamaño oscila entre 20 y aproximadamente 1000 nm. Pueden encapsular fármacos hidrófilos e hidrófobos. Los fármacos hidrófilos pueden encerrarse en el interior acuoso de los liposomas, mientras que los hidrófobos pueden quedar atrapados en la región de la cadena de hidrocarburos de la bicapa lipídica, lo que convierte a los liposomas en una plataforma de administración de fármacos versátil.
Recientemente se han diseñado liposomas de tamaño nanométrico con dos compartimentos discretos, uno dentro del otro, denominados concentrisomas o liposomas en liposomas. Mediante el control de la composición de cada bicapa y la especificación de la identidad de la carga encapsulada en cada compartimento, es posible conferir a cada bicapa diferentes propiedades de respuesta a estímulos, lo que permite a estas partículas liberar dos cargas farmacológicas en varias etapas, en momentos específicos definidos.
Debido a su versatilidad, los liposomas se han estudiado como portadores de muchos tipos de fármacos, como moléculas pequeñas, proteínas y genes (véase la Figura 2). Se han utilizado en numerosos ensayos clínicos para administrar fármacos contra el cáncer, antiinflamatorios, antibióticos y antifúngicos.
Figura 2: Esquema que muestra varios tipos de liposomas farmacéuticos. Fuente: CAS.
Nanopartículas lipídicas sólidas (NLS) y portadores lipídicos nanoestructurados (PLN)
Todos los liposomas pueden considerarse un tipo de nanopartícula lipídica, pero las nanopartículas lipídicas sólidas (NLS) y los portadores lipídicos nanoestructurados (PLN) son la próxima generación de nanotransportadores lipídicos. Se desarrollaron para abordar complicaciones con la producción de liposomas, tales como disolventes orgánicos, la baja eficiencia de encapsulación y las dificultades para aumentar la producción.
Aunque los liposomas convencionales están formados por bicapas lipídicas cristalinas líquidas, las NLS están compuestas por lípidos sólidos y las PLN son mezclas de lípidos cristalinos sólidos y líquidos (véase la Figura 3). El tamaño típico de las NLS y las PLN oscila entre 40 y aproximadamente 1000 nm. Estas nanopartículas lipídicas avanzadas presentan una mayor estabilidad física, una mayor capacidad de carga y una mayor biodisponibilidad de su contenido. Se fabrican fácilmente a gran escala sin utilizar disolventes orgánicos y toleran mejor la esterilización que otras nanopartículas lipídicas. Además, la movilidad molecular limitada en estado sólido permite un control más preciso de la liberación de fármacos de las NLS y las PLN.
Figura 3: Presentación esquemática de las nanopartículas lipídicas sólidas (NLS) y los portadores lipídicos nanoestructurados (PLN). Fuente: CAS.
Un uso favorable reciente de las NLS ha sido como vector de administración en las dos vacunas de ARNm contra la COVID-19 aprobadas por Pfizer/BioNTech y Moderna, que se desarrollaron con una rapidez sin precedentes y han demostrado una eficacia notable en la prevención de la enfermedad. Estos avances demuestran el potencial de las NLS y las PLN para impulsar nuevos avances en los DDS.
Lipoplexos
Los ácidos nucleicos son prometedores como agentes de terapia génica. Sin embargo, su administración a las células plantea importantes retos. La carga eléctrica negativa y la hidrofilia de los ácidos nucleicos inhiben la difusión pasiva a través de las membranas plasmáticas. Además, la asociación de los ácidos nucleicos con las proteínas séricas, su captación por los fagocitos y su degradación por las nucleasas endógenas interfieren en el éxito de la administración. Por lo tanto, los ácidos nucleicos requieren vectores de administración para una captación más eficiente.
Aquí entran en juego los lipoplexos, nanopartículas lipídicas catiónicas que forman complejos estables entre lípidos catiónicos sintéticos y ácidos nucleicos aniónicos. Los lipoplexos administran el material genético en las células de forma eficaz, dado que protegen los ácidos nucleicos frente a la degradación, facilitan la captación celular y promueven el tránsito intracelular hacia el núcleo o el citoplasma. Su estructura puede variar desde partículas esféricas hasta estructuras multilaminales más complejas, dependiendo de la proporción de lípidos y ADN/ARN y de la composición de los lípidos (véase la Figura 4).
Figura 4: Representación esquemática de lipoplexos (A) laminares, (B) hexagonales y (C) cúbicos. Fuente: CAS.
La asociación con lípidos con carga positiva estabiliza los ácidos nucleicos y mejora su resistencia a la degradación por nucleasas, lo que permite su administración a las células diana. Los ácidos nucleicos entran en las células por adsorción de los lipoplexos a la superficie celular, seguida de su endocitosis y liberación en la célula.
La adsorción de los portadores lipídicos a la membrana celular y su fusión con ella se producen de forma electrostática, ya que las membranas celulares suelen tener carga negativa y los lípidos de los lipoplexos la tienen positiva. Su atracción electrostática provoca fusión de membranas y endocitosis.
La liberación de los ácidos nucleicos de sus complejos con los lípidos catiónicos es necesaria para que el fármaco se administre debidamente, una vez en el interior de la célula. Es probable que los lípidos aniónicos de la membrana celular ayuden a liberar los ácidos nucleicos de los lipoplexos neutralizando la carga de los portadores lipídicos catiónicos, lo que elimina las interacciones electrostáticas entre los portadores lipídicos y la carga (ácidos nucleicos). La mezcla de lípidos aniónicos con lípidos catiónicos también altera la arquitectura de las nanopartículas, lo que da lugar a la formación de estructuras no laminares, beneficiosas para la liberación de ácidos nucleicos.
Nanopartículas lipídicas no laminares
Las tecnologías relacionadas con el uso de fases lipídicas no laminares en la administración de fármacos y el uso de fases cristalinas líquidas cúbicas y hexagonales invertidas en formulaciones de liberación controlada para la administración de fármacos inhalados se publicaron por primera vez en la década de 1980. Posteriormente, surgieron como una clase prometedora de portadores avanzados para la próxima generación de nanomedicamentos. Sus propiedades estructurales singulares y sus características modulables las convierten en candidatas prometedoras para el desarrollo de DDS avanzados con una eficacia y especificidad mejoradas.
Los cubosomas, nanopartículas altamente estables formadas a partir de fases cúbicas lipídicas y estabilizadas por coronas externas basadas en polímeros, se han desarrollado más recientemente como nanotransportadores farmacéuticos lipídicos (véase la Figura 5).
Figura 5: Representación esquemática: nanopartículas de cubosomas (izquierda) que contienen lípidos en una fase cúbica bicontinua bicapa (tipo primitivo (Im3m) o diamante (Pn3m)); nanopartículas de hexosomas (derecha) que contienen lípidos en una fase hexagonal inversa. Fuente: CAS.
Desde su descubrimiento, los cubosomas autoensamblados han suscitado mucho interés como vectores activos para la administración de fármacos. Poseen una estructura cúbica bicontinua con canales de agua interconectados, lo que proporciona una gran superficie para la carga de fármacos. Son adecuados para encapsular fármacos hidrófobos, hidrófilos y anfífilos, y pueden modificarse superficialmente para su administración dirigida.
Otras ventajas de las nanopartículas lipídicas no laminares son la alta dispersión del fármaco debido a la estructura de la fase cúbica, un proceso de fabricación relativamente sencillo, la biodegradabilidad y la liberación controlada de agentes bioactivos.
Perspectivas futuras para las innovaciones en DDS basados en lípidos
La demanda de DDS personalizados seguirá creciendo a medida que la industria farmacéutica avance hacia enfoques de medicina más precisos. El desarrollo de sistemas de nanopartículas lipídicas más sofisticados, como NLS, PLN y otros liposomas, desempeñará un papel fundamental en la administración dirigida de fármacos. Estos DDS podrían dar lugar a avances revolucionarios en el tratamiento contra el cáncer y las terapias génicas. Como hemos visto con las vacunas contra la COVID-19, otras vacunas de ARNm podrían comercializarse más rápidamente con la tecnología de DDS lipídicos.
Explore nuestro informe completo, Sistemas de administración de fármacos basados en lípidos: liberar el futuro de la administración farmacológica, para obtener más información sobre el estado actual de la investigación en DDS lipídicos y los avances emergentes. El futuro de los DDS basados en lípidos es brillante y ofrece desarrollos prometedores a pacientes de todo el mundo.
