지질은 생체 적합성, 다용성, 다양한 치료제를 캡슐화할 수 있는 능력 덕분에 현대 약물 전달 방법에서 필수 불가결한 요소가 되었습니다. 생체막의 필수 구성 요소인 지질은 용해도 저하, 낮은 생체이용률, 빠른 분해, 표적 이탈 효과 등 약물 전달의 중요한 문제를 해결하는 고유한 물리화학적 특성을 제공합니다. 이 분야는 최근 몇 년 동안 단순한 리포솜부터 고체 지질 나노입자(SLN) 및 자극 반응성 지질과 같은 첨단 시스템에 이르기까지 괄목할 만한 혁신을 이뤄냈습니다.
이렇게 성장하고 있는 연구 분야에서 연구는 어디로 향하고 있을까요? 약물 전달 시스템(DDS)의 차세대 혁신이 될 수 있는 지질은 어떤 종류일까요? 지질 DDS 연구의 전반적인 상황을 완전히 이해하고 주요 동향과 발전을 식별하기 위해 CAS에서는 사람이 직접 큐레이션한 최대 규모의 과학 정보 저장소인 CAS 컨텐츠 컬렉션TM을 심층적으로 조사했습니다. 그 결과 지질 기반 시스템을 통해 약물 전달 분야를 발전시키는 최첨단 연구를 공유하는 지질 기반 약물 전달 시스템: 물 전달의 미래를 열어보세요라는 새로운 보고서가 탄생했습니다.
여기에서는 CAS 컨텐츠 컬렉션에서 가장 많이 인용되는 지질 기반 DDS의 설계를 간략히 소개합니다. 이 분석은 어떤 지질이 DDS 연구의 핵심인지, 그리고 어떤 발견이 더 나은 정밀 의학을 위해 경계를 넓히고 있는지를 보여줍니다.
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지질 DDS란 무엇인가요?
생체막의 초석인 지질은 친수성 및 소수성 분자 모두에 대해 놀라운 친화력을 발휘하여 탁월한 생체 적합성과 생체이용률을 제공합니다. 이러한 고유한 유연성 덕분에 간단한 리포솜 캡슐화부터 복잡한 지질 기반 나노 입자에 이르기까지 다양한 약물 전달 방식에 걸쳐 광범위하게 채택되고 있습니다. 실제로 지질 기반 DDS의 가장 주목할 만한 장점 중 하나는 저분자 약물, 핵산, 펩타이드를 포함한 다양한 화합물을 캡슐화할 수 있는 능력입니다.
지질 이중층 구조는 캡슐화된 화물을 보호하여 효소에 의한 분해와 조기 제거를 방지하고, 표적 부위에서 제어된 방출 동역학을 촉진합니다. 이러한 특성으로 인해 지질 기반 DDS는 COVID-19 백신과 같은 mRNA 백신을 포함한 백신, 암 치료, 유전자 치료, 그리고 체내의 복잡한 시스템에 약물을 전달하는 데 사용됩니다. 예를 들어, 일부 지질 기반 DDS는 혈액-뇌 장벽을 통과하고 눈에서 약물 보유력을 향상시켜 안과 질환에 유용하기 때문에 신경 장애를 치료하는 데 사용됩니다.
CAS 컨텐츠 컬렉션을 분석한 결과, 지난 20년간 지질 DDS 관련 간행물이 꾸준하고 일관되게 증가한 것으로 나타났습니다(그림 1 참조). 2010년 이후로 지질 DDS 간행물이 전체 지질 관련 간행물을 능가했으며 지속적으로 더 빠르게 증가했습니다. 지질 DDS 문서의 특허 대 학술지 비율이 전체 지질 관련 문서의 비율보다 높으며, 이는 상업적 관심이 더 크다는 것을 나타냅니다.
그림 1: (A) 지난 20년간(2003~2024년) 지질 기반 DDS 및 관련 연구에 관한 논문. 데이터에는 학술지(파란색) 및 특허(노란색) 간행물이 포함. (B) 전체 지질 관련 간행물(주황색)과 지질 DDS 관련 간행물(파란색)의 연도별 간행물 증가율(군집된 열) 및 특허-학술지 비율(선)의 비교. *2024년의 일부 데이터를 나타내며 2024년 1월부터 5월까지의 데이터만 포함. 출처: CAS 컨텐츠 컬렉션.
최근 mRNA 백신의 성공과 같은 지질 DDS의 지속적인 혁신으로 이 분야에 대한 기대감이 커지고 있는 것은 당연한 일입니다. 새 보고서를 위해 색인된 20만 개 이상의 과학 문서를 분석한 결과를 바탕으로 가장 눈에 띄는 DDS 유형을 살펴보세요.
표적 정밀도와 약물 효율성을 위한 지질 DDS 설계
지질 DDS는 리포솜, 미셀, 엑소좀 등 다양한 형태로 구성되어 있습니다. 보고서 전문에서는 에코 발생 리포솜을 포함한 바이러스 유사 입자와 자극 반응 리포솜 시스템에 대해서도 살펴봅니다. 여기에서는 가장 주목할 만한 지질 DDS의 몇 가지 유형을 논의합니다.
리포솜
리포솜은 문헌에서 가장 눈에 띄는 지질 DDS 유형으로, 약물 전달에 있어 나노 담체 개발의 토대를 마련하여 개념에서 임상 적용까지 성공적으로 진행한 최초의 나노 의약품 전달 플랫폼으로 다수의 승인된 의약품을 통해 그 이유를 쉽게 알 수 있습니다.
리포솜은 20~약 1000nm 크기의 하나 또는 여러 개의 지질 이중층으로 구성됩니다. 이들은 친수성 약물과 소수성 약물을 모두 캡슐화할 수 있습니다. 친수성 약물은 리포솜의 수성 내부에 포함될 수 있고, 소수성 약물은 지질 이중층의 탄화수소 사슬 영역에 포획될 수 있어 리포솜은 다용도로 활용 가능한 약물 전달 플랫폼이 될 수 있습니다.
나노 크기의 리포솜은 최근 두 개의 개별 구획을 가진 구조로 설계되었으며, 이를 컨센트리솜(concentrisome) 또는 리포솜 내 리포솜(liposome-in-liposome)이라고 부릅니다. 각 이중층의 구성을 제어하고 각 구획 내에 캡슐화된 화물의 정체성을 지정함으로써 각 이중층에 서로 다른 자극에 반응하는 특성을 불어넣을 수 있게 되었고, 이러한 입자가 특정 시점에 두 개의 페이로드를 다단계로 방출할 수 있게 되었습니다.
리포솜은 그 다용성 덕분에 저분자, 단백질, 유전자와 같은 다양한 유형의 약물을 운반하는 운반체로 연구되어 왔습니다(그림 2 참조). 이들은 항암제, 항염증제, 항생제, 항진균제를 전달하기 위해 수많은 임상시험에서 사용되었습니다.
그림 2: 다양한 유형의 제약용 리포솜을 묘사한 도식. 출처: CAS.
고체 지질 나노입자(SLN) 및 나노구조 지질 운반체(NLC)
모든 리포솜은 지질 나노입자의 한 유형으로 간주될 수 있지만, 고체 지질 나노입자(SLN)와 나노구조 지질 운반체(NLC)는 차세대 지질 나노운반체입니다. 유기 용매, 낮은 캡슐화 효율성, 생산 규모 확대의 어려움 등 리포솜 생산의 문제점을 해결하기 위해 개발되었습니다.
기존의 리포솜은 액정 지질 이중층으로 구성되어 있지만, SLN은 고체 지질로 구성되어 있고 NLC는 고체 지질과 액정 지질의 혼합물입니다(그림 3 참조). SLN과 NLC의 일반적인 크기는 40nm~약 1000nm입니다. 이러한 고급 LNP는 향상된 물리적 안정성, 더 높은 적재 능력, 그리고 화물의 생체이용률을 자랑합니다. 유기 용매를 사용하지 않고 대규모로 쉽게 제조할 수 있으며, 다른 LNP보다 멸균에 더 잘 견딥니다. 게다가, 고체 상태에서 제한된 분자 이동성은 SLN 및 NLC로부터의 약물 방출을 더욱 정밀하게 제어할 수 있게 합니다.
그림 3: 고체 지질 나노입자(SLN) 및 나노구조 지질 운반체(NLC)의 도식. 출처: CAS.
SLN의 최신 성공적인 사용 사례는 Pfizer/BioNTech과 Moderna의 최근 승인된 두 가지 COVID-19 mRNA 백신의 전달체로서, 이 백신들은 비할 데 없는 속도로 개발되었으며 질병 예방에 있어 주목할 만한 효과를 보였습니다. 이러한 발전은 SLN과 NLC가 새로운 DDS 혁신을 주도할 수 있는 잠재력을 보여줍니다.
리포플렉스
핵산은 유전자 치료제로서 가능성을 가지고 있습니다. 하지만 세포로 전달하는 데는 상당한 어려움이 있습니다. 핵산의 음전하와 친수성은 혈장막을 가로지르는 수동적 확산을 억제합니다. 또한 핵산과 혈청 단백질의 결합, 식세포에 의한 흡수, 내인성 뉴클레아제에 의한 분해는 성공적인 전달을 방해합니다. 따라서 핵산은 보다 효율적인 흡수를 위해 전달 벡터가 필요합니다.
합성 양이온성 지질과 음이온성 핵산 사이에 안정적인 복합체를 형성하는 리포플렉스-양이온성 LNP를 유입합니다. 리포플렉스는 핵산이 분해되지 않도록 보호하고 세포 흡수를 촉진하며 핵이나 세포질로의 세포 내 이동을 촉진하기 때문에 유전 물질을 세포 내로 효과적으로 전달합니다. 구조는 지질 대 DNA/RNA 비율과 지질 구성에 따라 구형 입자에서 더 복잡한 다층 구조에 이르기까지 다양합니다(그림 4 참조).
그림 4: (A) 라멜라, (B) 육각형 및 (C) 입방 리포플렉스의 도식. 출처: CAS.
양전하를 띤 지질과의 결합은 핵산을 안정화하고 뉴클레아제 분해에 대한 저항성을 강화하여 표적 세포로의 전달을 가능하게 합니다. 핵산은 리포플렉스가 세포 표면에 흡착된 후, 세포 내로 흡수되고 방출됩니다.
지질 운반체의 세포막에 대한 흡착 및 융합은 정전기적으로 유도됩니다. 이는 세포막이 일반적으로 음전하를 띠고, 리포플렉스 지질이 양전하를 띠기 때문입니다. 이들의 정전기적 인력은 막 융합과 세포 내 유착을 유발합니다.
양이온성 지질과의 복합체에서 핵산이 방출되어야 세포 내부로 성공적으로 전달될 수 있습니다. 세포막의 음이온성 지질은 양이온성 지질 운반체의 전하를 중화시켜 지질 운반체와 화물(핵산) 사이의 정전기적 상호작용을 제거함으로써 리포플렉스로부터 핵산을 방출하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 음이온성 지질과 양이온성 지질을 혼합하면 나노입자 구조가 붕괴되어 비라멜라 구조가 형성되며, 이는 핵산 방출에 유리합니다.
비라멜라 지질 나노입자
약물 전달에 비라멜라 지질상을 사용하고 흡입 약물 전달을 위한 제어 방출 제형에서 역입방정 및 육각형 액정상을 사용하는 것과 관련된 기술은 1980년대에 처음 발표되었습니다. 이들은 차세대 나노 의약품을 위한 유망한 고급 운반체 계층으로 나중에 부상했습니다. 고유한 구조적 특성과 조정 가능한 성질 덕분에, 이들은 효능과 특이성이 향상된 고급 DDS를 개발하는 데 유망한 후보로 여겨집니다.
지질 입방상으로 형성되고 폴리머 기반 외부 코로나에 의해 안정화된 매우 안정적인 나노입자인 큐보솜은 최근에 제약용 지질 나노운반체로 개발되었습니다(그림 5 참조).
그림 5: 도식: 이연 이중층 입방상(원시(Im3m) 또는 다이아몬드(Pn3m) 유형)의 지질로 구성된 큐보솜 나노입자(왼쪽), 역육각형의 지질로 구성된 3개의 헥소좀 나노입자(오른쪽). 출처: CAS.
자가 조립 큐보솜은 발견 이후 활성 약물 전달체로 많은 주목을 받아왔습니다. 수로가 서로 연결된 이연 입방체 구조로 되어 있어 약물을 적재할 수 있는 넓은 표면적을 제공합니다. 소수성, 친수성, 양친매성 약물을 캡슐화하는 데 적합하며 표적 전달을 위해 표면을 변형할 수 있습니다.
비라멜라 LNP의 추가적인 장점으로는 입방상 구조로 인한 높은 약물 분산, 비교적 간단한 제조 공정, 생분해성, 그리고 생리활성제의 방출 제어가 있습니다.
지질 기반 DDS 혁신의 미래 방향
제약 업계가 정밀 의학으로 나아감에 따라 개인화된 DDS에 대한 수요는 계속 증가할 것입니다. SLN, NLC 및 기타 리포솜을 포함한 보다 정교한 LNP 시스템을 개발하는 것은 표적 약물 전달에 중추적인 역할을 할 것입니다. 이러한 DDS는 암 치료와 유전자 치료에 혁신적인 돌파구를 가져올 수 있습니다. COVID-19 백신에서 보았듯이, 지질 DDS 기술을 사용하면 다른 mRNA 백신도 더 빠르게 시장에 출시될 수 있습니다.
지질 기반 약물 전달 시스템: 물 전달의 미래를 열어보세요 보고서 전문을 살펴보고 지질 기반 약물 전달 시스템 연구의 현황과 새로운 발전에 대해 자세히 알아보세요. 지질 기반 DDS의 미래는 밝으며 전 세계 환자들에게 유망한 발전을 안겨줄 것입니다.
