サイトカインストームへの警鐘：免疫と感染におけるサイトカインの重要な役割
COVID-19に関連する主な死因は呼吸不全であり、次いで敗血症性ショック、心不全、出血、腎不全が続きます。血清学的検査によると、炎症性サイトカインストーム反応がCOVID-19の重症度および死亡率と関連していることが示されています。したがって、サイトカインの生物学的機能と、一部のCOVID-19患者に見られるサイトカインストーム反応の根底にあるメカニズムを深く理解することが、効果的な治療戦略を策定し、死亡率を低下させる鍵となります。
サイトカインとは何か
サイトカインは、マクロファージ、リンパ球、肥満細胞などのさまざまな免疫細胞や、血管やリンパ管の内壁を形成する内皮細胞といった他の細胞種によって産生される、低分子量の細胞外シグナル伝達タンパク質の総称です。人体には、インターロイキン（IL）、インターフェロン（IFN）、リンホカイン、ケモカイン、腫瘍壊死因子（TNF）など、いくつかのクラスのサイトカインが存在します。サイトカインは、細胞増殖、自然免疫および獲得免疫応答、さらには炎症促進作用や抗炎症作用など、さまざまな生物学的機能を調節する細胞表面受容体に結合することで、体内の免疫調節因子として機能します。
ウイルス感染時、サイトカインは免疫系を刺激して病原体を排除し、破壊された細胞を除去し、損傷した組織を修復します。このように、サイトカインは体が病原体と戦うのを助けます。しかし、バランスが崩れたり過剰に産生されたりすると、深刻な悪影響を及ぼす可能性があります。
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サイトカインストーム疾患の原因
サイトカインストーム症候群（CSS）またはサイトカイン放出症候群（CRS）は、主にウイルス感染によって引き起こされる全身性の炎症反応です。これは、多くの細胞が過剰な量の炎症性サイトカインを放出することを特徴としています。この制御不能な炎症プロセスは、敗血症性ショック、多臓器損傷、さらには臓器不全を引き起こす可能性があります。
ウイルスがヒトの宿主細胞に侵入して複製し、子ウイルスを放出する際、炎症によって引き起こされるプログラム細胞死であるパイロトーシスが生じ、自然免疫系および獲得免疫系が活性化されることがあります。ウイルス感染は、図1に示すように、肺の上皮細胞や肺胞マクロファージを刺激して、さまざまな炎症性サイトカインやケモカインを産生させます。こうしたサイトカインストームは、単球、マクロファージ、T細胞を感染部位に引き寄せ、それらがさらに炎症性サイトカインを産生するというフィードバックループを形成します。肺へのT細胞の集積は、重症COVID-19患者の血液中におけるリンパ球レベルの低下（すなわちリンパ球減少症）も引き起こします。
サイトカインストームに対する生体反応
免疫細胞の初期活性化は、機能的または機能不全の免疫応答を引き起こします。機能的な免疫応答では、細胞傷害性T細胞（CD8+）が感染細胞を直接攻撃し、中和抗体がウイルスに結合して細胞死（アポトーシス）を誘導します。その後、肺胞マクロファージが中和されたウイルスを掃除し、アポトーシスを起こした細胞を貪食します。これを貪食作用と呼びます。多くの場合、感染はこのプロセスを経て収束し、炎症性サイトカインのレベルが低下して患者は回復します。
しかし、機能不全の免疫応答が起こると、さらなる免疫細胞が肺に引き寄せられます。その結果、炎症性サイトカインが過剰産生され、サイトカインストームに至ります。サイトカインストームの間、血管透過性が亢進することで、体液や血液細胞が肺胞内に流入し、肺水腫、ARDS、さらには呼吸不全を引き起こします。こうしたサイトカインストームの臨床症状は、敗血症や播種性血管内凝固症候群（DIC）といった全身性炎症、組織損傷、そして最終的には多臓器不全を引き起こす可能性もあります。
リンパ球減少症と上昇したサイトカインプロファイルは、ウイルス量および疾患の重症度と正の相関を示します。したがって、こうした血清学的測定は、医師がサイトカインストーム症候群にかかりやすい患者を効果的に特定し、迅速な介入を行う一助となる可能性があります。ただし、重症COVID-19におけるサイトカインの役割と、宿主の免疫応答に伴う病態生理学的メカニズムを完全に解明するには、さらなる研究が必要です。
サイトカインストームを乗り切るための治療戦略
現在、重症COVID-19におけるサイトカインストームの発症を管理するための承認薬は存在しません。炎症を抑制するためにコルチコステロイドが一般的に使用されていますが、こうした薬剤はCOVID-19患者への使用には慎重を期す必要があり、関連する肺損傷を悪化させる可能性があります。複数のサイトカインとその受容体を標的とする代替の免疫抑制戦略が研究されており、その中にはIL-6媒介経路を標的とするものも含まれます。
SARS-CoV-2感染は免疫細胞を活性化し、IL-6やその他の炎症性サイトカインを放出させます。図2に示すように、IL-6は可溶性IL-6受容体（sIL-6R）と結合し、内皮細胞表面の別のタンパク質であるgp130二量体と複合体を形成します。これが内皮細胞からのサイトカイン放出を引き起こし、その結果、免疫細胞が感染部位に誘引され、さらなるサイトカインが産生されることでサイトカインストームが生じます。IL-6受容体拮抗薬はIL-6受容体に結合し、IL-6との相互作用およびその後の生物学的イベントを阻害します。
過剰なIL-6はCOVID-19患者にサイトカインストームを引き起こす可能性がありますが、IL-6は肺の修復やリモデリングを助けることで回復にも重要な役割を果たしています。そのため、患者の転帰を左右する重要な因子となる可能性もあります。
サイトカインストームの臨床試験における曖昧な結果
CAR-T細胞療法に伴うサイトカインストーム症候群の治療薬として承認されている抗IL-6受容体抗体、トシリズマブの臨床試験が中国のCOVID-19患者を対象に開始されました。重症患者21名を対象としたトシリズマブ投与の初期結果は有望なものでした。全患者において治療初日に体温が正常化し、75%の患者で酸素投与の必要量が減少し、最終的に全患者が退院しました。トシリズマブは米国でも臨床試験が行われましたが、死亡率の改善は見られなかったものの、入院期間の短縮に関連していることが示されました。サリルマブも同様に抗IL-6R抗体として臨床試験が行われましたが、サイトカインストーム症候群の治療において有意な有効性は示されませんでした。
これらの結果は期待外れではありますが、サイトカインは宿主防御システムの重要な構成要素であり、免疫応答を調節する一方で、COVID-19の重症化や死に至る原因にもなり得ます。したがって、サイトカインストームを効果的に制御する治療法の開発は、COVID-19の死亡率を低下させるために不可欠な研究の焦点であり、他の炎症反応におけるサイトカインの役割の理解を深めることにもつながるでしょう。
治療の革新がCOVID-19を超えて次世代の医療をどのように変革するか、CASホワイトペーパー「RNA由来医薬品：研究動向と開発のレビュー」でご確認ください。
