Alerta de tormenta de citocinas: el papel crítico de las citocinas en la inmunidad y la infección
La principal causa de muerte asociada a la COVID-19 es la insuficiencia respiratoria, seguida del choque séptico, la insuficiencia cardíaca, las hemorragias y la insuficiencia renal. Las pruebas serológicas indican que la respuesta de tormenta de citocinas inflamatorias está asociada con la gravedad y la mortalidad de la COVID-19. Por lo tanto, mejorar nuestra comprensión de la función biológica de las citocinas y los mecanismos subyacentes de la respuesta de tormenta de citocinas en algunos pacientes con COVID-19 es clave para desarrollar estrategias de tratamiento eficaces y reducir la tasa de mortalidad.
¿Qué es una citocina?
Las citocinas son un grupo de proteínas de señalización extracelular de bajo peso molecular producidas por diversas células inmunitarias, incluidos macrófagos, linfocitos y mastocitos, así como por otros tipos de células como las células endoteliales (células que forman el revestimiento interior de los vasos sanguíneos y linfáticos). Existen varias clases de citocinas en el cuerpo humano, incluidas las interleucinas (IL), los interferones (IFN), las linfocinas, las quimiocinas y los factores de necrosis tumoral (TNF). Las citocinas actúan como moduladores inmunitarios en nuestro organismo al unirse a los receptores de la superficie celular responsables de regular diversas funciones biológicas, como la proliferación celular y las respuestas inmunitarias innatas y adquiridas, así como las acciones proinflamatorias y antiinflamatorias.
Durante las infecciones virales, las citocinas estimulan nuestro sistema inmunitario para eliminar patógenos, retirar las células destruidas y reparar el tejido lesionado. De este modo, las citocinas ayudan a nuestro cuerpo a combatir los patógenos. Sin embargo, cuando están desequilibradas o se producen en exceso, también pueden tener efectos adversos graves.
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Causas de los trastornos por tormenta de citocinas
El síndrome de tormenta de citocinas (STC) o síndrome de liberación de citocinas (SLC) es una respuesta inflamatoria sistémica causada habitualmente por infecciones virales. Se caracteriza por la liberación de cantidades excesivas de citocinas proinflamatorias por parte de muchas células. Este proceso inflamatorio incontrolado puede provocar choque séptico, daños multiorgánicos e incluso insuficiencia orgánica.
A veces, cuando un virus entra en las células del huésped humano, se replica y libera virus progenie, lo que puede causar piroptosis (muerte celular programada desencadenada por la inflamación), que activa nuestros sistemas inmunitarios innato y adaptativo. La infección viral provoca que las células epiteliales y los macrófagos alveolares de los pulmones produzcan diversas citocinas y quimiocinas inflamatorias, como se muestra en la Figura 1. Estas formas de tormentas de citocinas atraen monocitos, macrófagos y células T al lugar de la infección, los cuales producen más citocinas inflamatorias, formando un bucle de retroalimentación. La agregación de células T en los pulmones también provoca una disminución en los niveles de linfocitos en la sangre (es decir, linfopenia) en pacientes graves con COVID-19.
La respuesta del organismo a las tormentas de citocinas
La activación inicial de las células inmunitarias desencadena una respuesta inmunitaria funcional o disfuncional. Durante una respuesta inmunitaria funcional, las células T citotóxicas (CD8+) atacan directamente a las células infectadas, mientras que los anticuerpos neutralizantes se unen al virus e inician la muerte celular (apoptosis). A continuación, los macrófagos alveolares pulmonares eliminan los virus neutralizados y engullen las células apoptóticas, un proceso denominado fagocitosis. En la mayoría de los casos, las infecciones se resuelven mediante este proceso; el nivel de citocinas inflamatorias disminuye y los pacientes se recuperan.
Sin embargo, en algunos casos, una respuesta inmunitaria disfuncional atrae células inmunitarias adicionales a los pulmones. Esto provoca la sobreproducción de citocinas inflamatorias, lo que deriva en una tormenta de citocinas. Durante una tormenta de citocinas, un aumento de la permeabilidad vascular permite que el líquido y las células sanguíneas pasen a los alvéolos pulmonares, lo que provoca edema pulmonar, SDRA e incluso insuficiencia respiratoria. Estas manifestaciones clínicas de la tormenta de citocinas también pueden causar inflamación sistémica, como sepsis y coagulación intravascular diseminada, daños tisulares y, finalmente, insuficiencia multiorgánica.
La linfopenia y los perfiles elevados de citocinas muestran una correlación positiva con la carga viral y la gravedad de la enfermedad. Por lo tanto, dichas mediciones serológicas podrían ayudar a los médicos a identificar eficazmente a los pacientes susceptibles de padecer el síndrome de tormenta de citocinas y proporcionar una intervención oportuna. No obstante, se necesitan más estudios para definir completamente el papel de las citocinas y el mecanismo fisiopatológico asociado de la respuesta inmunitaria del huésped en casos graves de COVID-19.
Estrategias terapéuticas para afrontar la tormenta de citocinas
Actualmente, no existen fármacos aprobados para controlar la aparición de tormentas de citocinas en casos graves de COVID-19. Aunque los corticosteroides se utilizan habitualmente para inhibir la inflamación, estos fármacos deben utilizarse con precaución en pacientes con COVID-19 y pueden empeorar las lesiones pulmonares asociadas. Se están investigando estrategias inmunosupresoras alternativas dirigidas a diversas citocinas y sus receptores, incluidas las que actúan sobre la vía mediada por la IL-6.
La infección por SARS-CoV-2 activa las células inmunitarias y libera IL-6 y otras citocinas inflamatorias. Como se muestra en la Figura 2, la IL-6 se une al receptor soluble de IL-6 (sIL-6R), formando un complejo con otra proteína, el dímero gp130, en la superficie de las células endoteliales. Esto desencadena la liberación de citocinas por parte de las células endoteliales, que a su vez atraen células inmunitarias al lugar de la infección y producen más citocinas, lo que da lugar a una tormenta de citocinas. Los antagonistas del receptor de IL-6 se unen a los receptores de IL-6 y bloquean su interacción con la IL-6, así como los eventos biológicos posteriores.
Aunque el exceso de IL-6 puede provocar tormentas de citocinas en pacientes con COVID-19, la IL-6 también desempeña un papel importante en su recuperación al favorecer la reparación y remodelación pulmonar. Por tanto, también podría ser un factor crítico que afecte a los resultados de los pacientes.
Resultados ambiguos en los ensayos clínicos sobre la tormenta de citocinas
En China se inició un ensayo clínico con tocilizumab, un anticuerpo contra el receptor de IL-6 aprobado para el tratamiento del síndrome de tormenta de citocinas asociado a algunos casos de terapia con células CAR-T, en pacientes con COVID-19. Los resultados iniciales de 21 pacientes graves tratados con tocilizumab son prometedores. La temperatura corporal volvió a la normalidad el primer día de tratamiento en todos los pacientes. El 75% de los pacientes requirió menos soporte de oxígeno y todos fueron dados de alta finalmente. Tocilizumab también se sometió a ensayos clínicos en EE. UU., cuyos resultados mostraron que no mejoraba la mortalidad, pero sí se asociaba a una reducción de la estancia hospitalaria. Sarilumab, otro anticuerpo anti-IL6R, también se sometió a pruebas clínicas y no mostró una eficacia significativa en el tratamiento del síndrome de tormenta de citocinas.
Aunque estos resultados son decepcionantes, las citocinas constituyen un importante sistema de defensa del huésped y modulan las respuestas inmunitarias, y también pueden contribuir al desarrollo de casos graves de COVID-19 e incluso provocar la muerte. Por lo tanto, el desarrollo de terapias para controlar eficazmente la tormenta de citocinas es un foco de investigación clave necesario para reducir la mortalidad por COVID-19 y puede avanzar en nuestra comprensión del papel de las citocinas en otras respuestas inflamatorias.
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