Alerta de tempestade de citocinas: o papel crítico das citocinas na imunidade e infecção
A principal causa de morte associada à COVID-19 é a insuficiência respiratória, seguida por choque séptico, insuficiência cardíaca, hemorragia e insuficiência renal. Testes sorológicos indicam que a resposta de tempestade de citocinas inflamatórias está associada à gravidade e mortalidade da COVID-19. Portanto, aprimorar nossa compreensão da função biológica das citocinas e dos mecanismos subjacentes à resposta de tempestade de citocinas em alguns pacientes com COVID-19 é fundamental para desenvolver estratégias de tratamento eficazes e reduzir a taxa de mortalidade.
O que é uma citocina?
Citocinas são um grupo de proteínas sinalizadoras extracelulares de baixo peso molecular produzidas por várias células imunes, incluindo macrófagos, linfócitos e mastócitos, bem como outros tipos de células, como células endoteliais (células que formam o revestimento interno dos vasos sanguíneos e linfáticos). Existem várias classes de citocinas no corpo humano, incluindo interleucinas (IL), interferons (IFN), linfocinas, quimiocinas e fatores de necrose tumoral (TNF). As citocinas atuam como moduladores imunológicos em nosso corpo ao se ligarem a receptores de superfície celular responsáveis pela regulação de várias funções biológicas, incluindo proliferação celular e respostas imunes inatas e adquiridas, bem como ações pró e anti-inflamatórias.
Durante infecções virais, as citocinas estimulam nosso sistema imunológico a eliminar patógenos, remover células destruídas e reparar tecidos lesionados. Dessa forma, as citocinas ajudam nosso corpo a combater patógenos. No entanto, quando desequilibradas ou superproduzidas, elas também podem causar efeitos adversos graves.
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Causas de distúrbios de tempestade de citocinas
A síndrome de tempestade de citocinas (STC) ou síndrome de liberação de citocinas (SLC) é uma resposta inflamatória sistêmica comumente causada por infecções virais. Ela é caracterizada pela liberação de quantidades excessivas de citocinas pró-inflamatórias por muitas células. Esse processo inflamatório descontrolado pode causar choque séptico, danos a múltiplos órgãos e até falência orgânica.
Às vezes, quando um vírus entra nas células hospedeiras humanas, ele se replica e libera vírus descendentes, o que pode causar piroptose (morte celular programada desencadeada por inflamação), ativando nossos sistemas imunológicos inato e adaptativo. A infecção viral desencadeia a produção de várias citocinas e quimiocinas inflamatórias por células epiteliais e macrófagos alveolares nos pulmões, conforme mostrado na Figura 1. Essas formas de tempestades de citocinas atraem monócitos, macrófagos e células T para o local da infecção, que produzem mais citocinas inflamatórias, formando um ciclo de feedback. O acúmulo de células T nos pulmões também causa uma diminuição nos níveis de linfócitos no sangue (ou seja, linfopenia) em pacientes com COVID-19 grave.
A resposta do corpo às tempestades de citocinas
A ativação inicial das células imunes desencadeia uma resposta imune funcional ou disfuncional. Durante uma resposta imune funcional, as células T citotóxicas (CD8+) atacam diretamente as células infectadas, enquanto os anticorpos neutralizantes se ligam ao vírus e iniciam a morte celular (apoptose). Em seguida, os macrófagos alveolares pulmonares limpam os vírus neutralizados e engolfam as células apoptóticas, um processo chamado fagocitose. Na maioria dos casos, as infecções são resolvidas por meio desse processo; o nível de citocinas inflamatórias diminui e os pacientes se recuperam.
Em alguns casos, no entanto, uma resposta imune disfuncional atrai células imunes adicionais para os pulmões. Isso resulta na superprodução de citocinas inflamatórias, levando a uma tempestade de citocinas. Durante uma tempestade de citocinas, um aumento na permeabilidade vascular permite que fluidos e células sanguíneas se movam para os alvéolos pulmonares, resultando em edema pulmonar, SDRA e até insuficiência respiratória. Essas manifestações clínicas da tempestade de citocinas também podem causar inflamação sistêmica, como sepse e coagulação intravascular disseminada, danos aos tecidos e, eventualmente, falência de múltiplos órgãos.
A linfopenia e os perfis elevados de citocinas exibem uma correlação positiva com as cargas virais e a gravidade da doença. Portanto, tais medições sorológicas podem ajudar os médicos a identificar efetivamente pacientes suscetíveis à síndrome de tempestade de citocinas e fornecer intervenção oportuna. No entanto, mais estudos são necessários para definir completamente o papel das citocinas e o mecanismo fisiopatológico associado da resposta imune do hospedeiro na COVID-19 grave.
Estratégias terapêuticas para enfrentar a tempestade de citocinas
Atualmente, não existem medicamentos aprovados para controlar o início de tempestades de citocinas em casos graves de COVID-19. Embora os corticosteroides sejam comumente usados para inibir a inflamação, tais medicamentos devem ser usados com cautela em pacientes com COVID-19 e podem agravar lesões pulmonares associadas. Estratégias imunossupressoras alternativas que visam diversas citocinas e seus receptores estão sob investigação, incluindo aquelas que atuam na via mediada por IL-6.
A infecção por SARS-CoV-2 ativa células imunes e libera IL-6 e outras citocinas inflamatórias. Como mostrado na Figura 2, a IL-6 liga-se ao receptor solúvel de IL-6 (sIL-6R), formando um complexo com outra proteína, o dímero gp130, na superfície das células endoteliais. Isso desencadeia a liberação de citocinas pelas células endoteliais, que por sua vez atraem células imunes para o local da infecção e produzem mais citocinas, resultando em uma tempestade de citocinas. Os antagonistas do receptor de IL-6 ligam-se aos receptores de IL-6 e bloqueiam sua interação com a IL-6, bem como os eventos biológicos subsequentes.
Embora o excesso de IL-6 possa causar tempestades de citocinas em pacientes com COVID-19, a IL-6 também desempenha um papel importante na recuperação, auxiliando no reparo e na remodelação pulmonar. Sendo assim, também pode ser um fator crítico que afeta os desfechos dos pacientes.
Resultados ambíguos de ensaios clínicos sobre tempestade de citocinas
Um ensaio clínico com tocilizumabe, um anticorpo anti-receptor de IL-6 aprovado para o tratamento da síndrome de tempestade de citocinas associada a alguns casos de terapia com células CAR-T, foi iniciado em pacientes com COVID-19 na China. Os resultados iniciais de 21 pacientes graves tratados com tocilizumabe são promissores. A temperatura corporal voltou ao normal no primeiro dia de tratamento em todos os pacientes. 75% dos pacientes necessitaram de menos suporte de oxigênio e todos receberam alta. O tocilizumabe também passou por ensaios clínicos nos EUA, cujos resultados mostraram que não houve melhora na mortalidade, mas houve associação com a redução do tempo de internação. Sarilumabe, outro anticorpo anti-IL6R, também passou por testes clínicos e não demonstrou eficácia significativa no tratamento da síndrome de tempestade de citocinas.
Embora esses resultados sejam decepcionantes, as citocinas constituem um importante sistema de defesa do hospedeiro e modulam as respostas imunes, podendo também contribuir para o desenvolvimento de casos graves de COVID-19 e até levar à morte. Portanto, o desenvolvimento de terapias para controlar eficazmente a tempestade de citocinas é um foco de pesquisa fundamental para reduzir a mortalidade por COVID-19 e pode avançar nossa compreensão sobre o papel das citocinas em outras respostas inflamatórias.
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