细胞因子风暴警示：细胞因子在免疫与感染中的关键作用
COVID-19 的主要致死原因是呼吸衰竭，其次是感染性休克、心力衰竭、出血和肾衰竭。血清学检测表明，炎症性细胞因子风暴反应与 COVID-19 的严重程度及死亡率密切相关。因此，加深对细胞因子生物学功能及部分 COVID-19 患者细胞因子风暴反应潜在机制的理解，对于制定有效的治疗策略和降低死亡率至关重要。
什么是细胞因子？
细胞因子是一类由多种免疫细胞（包括巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞）以及其他细胞类型（如构成血管和淋巴管内壁的内皮细胞）产生的低分子量细胞外信号蛋白。人体内存在多种细胞因子，包括白细胞介素 (IL)、干扰素 (IFN)、淋巴因子、趋化因子和肿瘤坏死因子 (TNF)。细胞因子通过与细胞表面受体结合，调节细胞增殖、先天性和获得性免疫反应以及促炎和抗炎作用等多种生物学功能，在体内发挥免疫调节作用。
在病毒感染期间，细胞因子会刺激免疫系统以清除病原体、移除受损细胞并修复受伤组织。通过这种方式，细胞因子帮助人体抵御病原体。然而，当细胞因子失衡或过量产生时，也会引发严重的副作用。
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细胞因子风暴疾病的成因
细胞因子风暴综合征 (CSS) 或细胞因子释放综合征 (CRS) 是一种通常由病毒感染引起的全身性炎症反应。其特征是大量细胞释放过量的促炎细胞因子。这种失控的炎症过程可能导致感染性休克、多器官损伤，甚至器官衰竭。
有时，当病毒进入人体宿主细胞后，会进行复制并释放子代病毒，这可能引发细胞焦亡（由炎症触发的程序性细胞死亡），进而激活人体的先天性和适应性免疫系统。病毒感染会触发肺部的上皮细胞和肺泡巨噬细胞产生多种炎症细胞因子和趋化因子，如图 1 所示。这些细胞因子风暴会吸引单核细胞、巨噬细胞和 T 细胞聚集到感染部位，进而产生更多的炎症细胞因子，形成反馈循环。T 细胞在肺部的聚集也会导致重症 COVID-19 患者血液中淋巴细胞水平下降（即淋巴细胞减少症）。
人体对细胞因子风暴的反应
免疫细胞的初始激活会触发功能性或功能障碍性的免疫反应。在功能性免疫反应中，细胞毒性 T 细胞 (CD8+) 直接攻击受感染细胞，同时中和抗体与病毒结合并启动细胞死亡（凋亡）。随后，肺泡巨噬细胞清除被中和的病毒并吞噬凋亡细胞，这一过程称为吞噬作用。在大多数情况下，感染通过此过程得到解决；炎症细胞因子水平下降，患者随之康复。
然而，在某些情况下，功能障碍性的免疫反应会吸引更多的免疫细胞进入肺部。这导致炎症细胞因子过量产生，从而引发细胞因子风暴。在细胞因子风暴期间，血管通透性增加，导致液体和血细胞进入肺泡，引起肺水肿、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)，甚至呼吸衰竭。这些细胞因子风暴的临床表现还可能引发全身性炎症，如脓毒症和弥散性血管内凝血、组织损伤，并最终导致多器官衰竭。
淋巴细胞减少症和升高的细胞因子谱与病毒载量及疾病严重程度呈正相关。因此，此类血清学测量指标有助于医生有效识别易患细胞因子风暴综合征的患者，并提供及时干预。然而，仍需开展更多研究，以全面明确细胞因子的作用以及重症 COVID-19 患者宿主免疫反应的相关病理生理机制。
应对细胞因子风暴的治疗策略
目前，尚无获批药物可用于控制重症 COVID-19 病例中细胞因子风暴的发生。尽管皮质类固醇常被用于抑制炎症，但此类药物在 COVID-19 患者中的使用需谨慎，且可能加重相关的肺部损伤。目前正在研究针对多种细胞因子及其受体的替代性免疫抑制策略，包括针对 IL-6 介导通路的疗法。
SARS-CoV-2 感染会激活免疫细胞并释放 IL-6 及其他炎症细胞因子。如图 2 所示，IL-6 随后与可溶性 IL-6 受体 (sIL-6R) 结合，并在内皮细胞表面与另一种蛋白 gp130 二聚体形成复合物。这会触发内皮细胞释放细胞因子，进而吸引免疫细胞至感染部位并产生更多细胞因子，最终导致细胞因子风暴。IL-6 受体拮抗剂通过与 IL-6 受体结合，阻断其与 IL-6 的相互作用及随后的生物学事件。
尽管过量的 IL-6 会导致 COVID-19 患者出现细胞因子风暴，但IL-6 在患者康复过程中也发挥着重要作用，有助于肺部修复与重塑。因此，这也可能是影响患者预后的关键因素。
细胞因子风暴临床试验结果的模糊性
托珠单抗（一种获批用于治疗某些 CAR-T 细胞疗法相关细胞因子风暴综合征的抗 IL-6 受体抗体）在中国开展了针对 COVID-19 患者的临床试验。21 例重症患者接受托珠单抗治疗后的初步结果令人鼓舞。所有患者在治疗首日体温均恢复正常。75% 的患者减少了氧气支持需求，且所有患者最终均已出院。托珠单抗也在美国进行了临床试验，结果显示其并未降低死亡率，但与缩短住院时间有关。Sarilumab 是另一种抗 IL-6R 抗体，也进行了临床测试，结果显示其在治疗细胞因子风暴综合征方面无显著疗效。
尽管这些结果令人失望，但细胞因子构成了重要的宿主防御系统并调节免疫反应，它们也可能导致 COVID-19 重症的发生，甚至引发死亡。因此，开发有效控制细胞因子风暴的疗法是降低 COVID-19 死亡率的关键研究重点，并可能推动我们对细胞因子在其他炎症反应中作用的理解。
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