La secuenciación del genoma humano en los primeros años del siglo XXI inauguró una nueva era de oportunidades para la industria farmacéutica y disparó tanto las expectativas como el gasto en I+D. Pero, a pesar de que la presión por innovar es cada vez mayor, la FDA está aprobando un 25 % menos de fármacos que en la década de 1990.
¿Qué está pasando? ¿Por qué están invirtiendo las empresas farmacéuticas más dinero y tiempo (a veces hasta 15 años) en el desarrollo de nuevas entidades químicas que en muchos casos fracasan antes de llegar al mercado? ¿Y cómo se pueden mejorar esos resultados?
¿Por qué fracasan tantas nuevas entidades químicas durante el desarrollo?
Varios estudios han tratado de entender las causas principales del abandono en el descubrimiento y el desarrollo de fármacos. Estas investigaciones, que han reunido datos de diversas empresas farmacéuticas, nos han dejado algunas conclusiones interesantes.
Un estudio reciente de Waring y otros investigadores analizó las causas principales de abandono en el desarrollo de medicamentos basándose en una revisión de 812 nuevas entidades químicas desarrolladas por AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline y Pfizer. El estudio incluyó también nuevas entidades químicas en la fase preclínica y revisó productos nominados para someterse a estudios de toxicología preclínicos antes de pasar a la fase 1.
| Causa del abandono | Tasa global | 2000-2005 | 2006-2010 | De la fase preclínica a la fase 1 | Fase 1 | Fase 2 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Toxicología no clínica | 40 % | 40 % | 40 % | 59 % | 13 % | 8 % |
| Racionalización de la cartera | 21 % | 13 % | 32 % | 21 % | 18 % | 19 % |
| Seguridad clínica | 11 % | 13 % | 8 % | 1 % | 25 % | 25 % |
| Eficacia | 9 % | 11 % | 4 % | 3 % | 9 % | 35 % |
| Farmacocinética | 5 % | 5 % | 4 % | 1 % | 16 % | 1 % |
Las tasas totales de avance de la fase preclínica a la fase 4 resultaron bajas. Aunque se identificaron muchos factores que influían en el abandono, la toxicidad no clínica y, curiosamente, la racionalización de la cartera, se citaron entre las causas más comunes de fracaso en el desarrollo de fármacos. En lo tocante a la fase clínica, la seguridad clínica y la eficacia fueron los factores que más contribuyeron al fracaso de los programas y se mencionaron como las causas de casi dos tercios del abandono total.
¿Cómo podemos reducir las tasas de abandono en el desarrollo de nuevas entidades químicas?
Estos hallazgos ponen de manifiesto la urgencia de mejorar el estado general del proceso farmacéutico. Así pues, ¿qué estrategias deberían adoptar las empresas farmacéuticas para superar este desafío?
1. Las propiedades fisicoquímicas de los fármacos son importantes
Últimamente se ha intensificado el debate sobre el valor de la “Regla de cinco” de Lipinski en el desarrollo de fármacos moderno. Las reglas de Lipinski se desarrollaron en su origen como pautas para mejorar la biodisponibilidad de los fármacos administrados por vía oral definiendo límites para los principales factores fisicoquímicos, como el peso molecular. Sin embargo, su adopción generalizada en amplios sectores de la industria ha generado dudas sobre si pueden estar contribuyendo al problema del abandono.
Aunque sin duda hay motivos para adoptar un enfoque más matizado y pragmático de las reglas de Lipinski, el estudio de Waring demostró que los principios en los que se basan siguen siendo determinantes para el éxito. De hecho, aunque algunas nuevas entidades químicas aprobadas infringían la regla del peso molecular o del logP calculado, solo el 8 % de los candidatos infringían las dos reglas.
En conjunto, las nuevas entidades químicas que obtienen la aprobación suelen ser más pequeñas y menos lipófilas, presentan flexibilidad rotacional y tienen menos anillos aromáticos de carbono. Los datos demuestran que las moléculas con las siguientes propiedades fisicoquímicas tienen más probabilidades de convertirse en fármacos:
- Peso molecular ~ 400
- clogP = 2,8 - clogD7,4 = 1,8
- Fracción sp3 = 0,42
- Recuento de anillos aromáticos = 2,1
Curiosamente, los compuestos con valores altos de clogP o clogD7,4 tienen más probabilidades de fracasar por motivos de seguridad clínica, pero no se ha demostrado la misma asociación en el caso de los fracasos relacionados con la toxicología preclínica. Los compuestos Zwitteriónicos tienen más probabilidades de superar las pruebas de toxicología preclínica, pero presentan una tasa de fracaso superior a causa de una farmacocinética deficiente.
2. Entender la relación entre la enfermedad y la diana es esencial
Aunque seleccionar candidatos farmacológicos mejores es una de las formas de impulsar el éxito en el desarrollo farmacéutico, también es importante centrar los resultados en las dianas adecuadas para las enfermedades. Como ha demostrado el decepcionante progreso de los medicamentos empleados para tratar enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer, entender a fondo la relación entre la enfermedad y la diana es vital para mejorar las tasas de supervivencia de las nuevas entidades químicas tanto en las fases de desarrollo como en las clínicas.
El análisis de red es una técnica que ha resultado eficaz para mejorar la selección de dianas y que ha ayudado a ir más allá del paradigma tradicional “un efecto, una causa, una diana”. Mediante el uso de datos de calidad seleccionados según unos criterios estrictos, las empresas farmacéuticas pueden determinar las interacciones de nodo a nodo. Cuando estas redes se combinan con datos genómicos, pueden proporcionar un conjunto eficaz de análisis para obtener una visión más profunda de las vías de la enfermedad.
3. Ir más allá del dogma tradicional de la I+D
Resulta evidente que el proceso establecido para producir medicamentos “superventas” no está funcionando de un modo eficaz. La estrategia tradicional obliga a los investigadores a centrarse en enfermedades que suelen ser crónicas y multifactoriales, lo que exige inversiones en varios niveles y ensayos clínicos de gran escala. En suma, mantener este modelo ha terminado por ser demasiado complejo y costoso.
Para reducir el abandono debido a la racionalización de la cartera, algunas empresas farmacéuticas están reemplazando el modelo tradicional por asociaciones más colaborativas. En lugar de mantener departamentos de supervisión y limitarse a contar con recursos externos de ámbitos de conocimiento específicos, estas empresas están reconsiderando el enfoque integral tradicional y están recurriendo a socios empresariales a los que permiten actuar como verdaderos centros de competencia. Esta estructura está ayudando a incrementar la eficiencia y a determinar con más rapidez si los fármacos (y sus dianas) son viables comercialmente.
Vea el seminario web: El reto del abandono de las nuevas entidades químicas
Dado que el abandono es un problema importante del desarrollo farmacéutico, es esencial que las empresas usen las mejores estrategias posibles para garantizar que las nuevas entidades químicas lleguen del laboratorio al uso clínico.
Vea nuestro seminario web con el Dr. Kelvin Cooper, asesor de KC Pharma Consulting y exvicepresidente de Pfizer, para entender mejor los desafíos asociados al desarrollo de nuevas entidades químicas y las estrategias que pueden ayudar a superarlos.
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