Las enfermedades neurodegenerativas perjudican gravemente la vida de millones de personas en todo el mundo. Estos complejos trastornos involucran numerosos factores genéticos y no genéticos, pero todos presentan una agregación proteica patológica o problemas con la proteostasis, el proceso de síntesis, plegamiento, desagregación y degradación de proteínas. Las enfermedades neurodegenerativas más conocidas son el alzhéimer y el párkinson, que se han vuelto más comunes a medida que la esperanza de vida aumenta y, en consecuencia, las personas experimentan los efectos del envejecimiento. Sin embargo, existe otro grupo de trastornos neurodegenerativos conocidos como enfermedades por poliglutamina (PolyQ), incluida la enfermedad de Huntington, que plantean desafíos adicionales a los investigadores que buscan opciones de tratamiento.
Las enfermedades PolyQ se caracterizan por la expansión anormal de una repetición de trinucleótidos de citosina-adenina-guanina (CAG), lo que da lugar a la producción de proteínas con un tracto de poliglutamina expandido. Se consideran enfermedades raras, con una frecuencia media de entre 1 y 10 casos por cada 100 000 personas, pero las PolyQ constituyen el grupo más numeroso de trastornos neurodegenerativos monogénicos. Al no existir cura ni medidas preventivas, estas enfermedades son difíciles de tratar y pueden afectar gravemente a familias enteras debido a su naturaleza genética.
Hemos analizado la CAS Content CollectionTM, el repositorio de información científica curado por expertos más grande del mundo, para comprender mejor los avances actuales en la investigación y los desafíos pendientes para abordar estas enfermedades potencialmente mortales.
¿Qué son las enfermedades PolyQ?
Existen nueve enfermedades PolyQ identificadas: la enfermedad de Huntington (EH); seis tipos de ataxias espinocerebelosas (SCA): uno, dos, tres, seis, siete y diecisiete; la atrofia dentatorrubropalidoluisiana (ADRPL); y la atrofia muscular espinal y bulbar (AMEB). Todas estas afecciones son autosómicas dominantes, excepto la AMEB, que está ligada al cromosoma X y solo ocurre en poblaciones masculinas.
Las enfermedades PolyQ muestran una correlación inversa entre el número de repeticiones CAG y la edad de inicio de la enfermedad en los pacientes. La gravedad de la enfermedad tiende a aumentar y la edad de inicio tiende a disminuir en las generaciones sucesivas.
Las proteínas implicadas en los diversos trastornos difieren en su función y ubicación dentro de las células, y en cada afección se ven afectadas diferentes regiones cerebrales y subtipos neuronales. Sin embargo, una característica común de estas enfermedades es la deformación radical de las neuronas en regiones específicas del cerebro, lo que deteriora funciones vitales.
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Desafíos en el tratamiento de la enfermedad de Huntington y otras afecciones PolyQ
Actualmente, no existen tratamientos modificadores de la enfermedad para la enfermedad de Huntington u otras PolyQ, y varios desafíos persistentes han complicado la búsqueda de curas:
- Fisiopatología compleja: Las enfermedades PolyQ implican mecanismos moleculares intrincados con muchas complejidades que los investigadores están trabajando para comprender más a fondo.
- Presentación clínica variable: Estas afecciones presentan una heterogeneidad significativa en cuanto a presentación, edad de inicio y progresión de la enfermedad. Esto complica el diagnóstico y el tratamiento.
- Falta de biomarcadores para el diagnóstico y seguimiento: Los biomarcadores fiables son fundamentales para el diagnóstico, el pronóstico y el seguimiento de la respuesta al tratamiento, pero los biomarcadores validados para las enfermedades PolyQ son limitados.
- Múltiples obstáculos en el desarrollo de fármacos: Los modelos animales no representan completamente el fenotipo humano de estas afecciones, por lo que su valor es limitado en la investigación de las PolyQ. Al mismo tiempo, los posibles tratamientos tienen dificultades para atravesar la barrera hematoencefálica y llegar a las neuronas diana, lo que complica el desarrollo de terapias eficaces.
La investigación aumenta, pero queda mucho trabajo por hacer
A pesar de estos numerosos desafíos, los investigadores siguen buscando una mejor comprensión de estas enfermedades y posibles tratamientos. Nuestro análisis de la CAS Content Collection reveló que ha habido un crecimiento de más del 25 % en las publicaciones relacionadas con PolyQ en los últimos tres años. Cabe destacar que, en años anteriores, las publicaciones en revistas dominaban la investigación con una proporción de artículos frente a patentes de 4-5, pero después del año 2002, las publicaciones de patentes crecieron significativamente y la proporción es ahora cercana a 2 (véase la Figura 1). Esto sugiere que los descubrimientos terapéuticos se acercan a la comercialización.
Más de la mitad de todos los documentos relacionados con PolyQ en la CAS Content Collection pertenecen a la enfermedad de Huntington, lo cual es lógico, ya que es la afección PolyQ más prevalente, con una frecuencia media de tres a siete casos por cada 100 000 personas (véase la Figura 2). La corea es el síntoma más común de la enfermedad de Huntington, pero también provoca cambios cognitivos y demencia. Está provocada por una expansión de repetición CAG del exón del gen de la huntingtina.
Como demuestra el mapa mental de nuestro análisis, la patogenia y los mecanismos moleculares son las áreas de investigación más destacadas (véase la Figura 3). Estas tendencias sugieren que los investigadores todavía están tratando de comprender cómo se desarrollan estas enfermedades en los pacientes y sus familias.
Las estrategias terapéuticas ofrecen posibles avances
El número de tratamientos y terapias potenciales está aumentando a medida que los investigadores comprenden mejor la agregación de proteínas y otros atributos de las enfermedades neurodegenerativas. Como se observa en la Figura 4, la agregación proteica patológica es el rasgo distintivo más común en las publicaciones sobre PolyQ y, como es lógico, coexiste con los inhibidores de la agregación como estrategia terapéutica.
Varios conceptos de investigación prometedores destacan en las publicaciones sobre PolyQ:
- Chaperonas moleculares: Desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la proteostasis celular al facilitar el plegamiento correcto de las proteínas para garantizar su función o al promover la degradación de proteínas mal plegadas terminalmente para evitar daños. La terapia con chaperonas es una estrategia terapéutica desarrollada recientemente para tratar enfermedades por mal plegamiento de proteínas, y se ha demostrado que ciertas chaperonas, como la familia Hsp70, modifican la agregación de PolyQ e inhiben su toxicidad. Comprender cómo se interrelacionan las chaperonas moleculares con la progresión de la enfermedad será crucial para futuros avances, y este concepto es actualmente la terapia más explorada en los materiales de la CAS Content Collection (véase la Figura 5).
- Terapia con células madre: Las células madre son una herramienta prometedora para la medicina regenerativa, y un enfoque novedoso para las enfermedades PolyQ consiste en utilizarlas para reemplazar neuronas dañadas o estimular las vías de neurogénesis endógena del cerebro. Ya se han realizado intentos exitosos de trasplante de células madre en modelos de PolyQ. Como se observa en la Figura 5, las células madre son la cuarta terapia más común en las publicaciones relacionadas con PolyQ y también desempeñan un papel importante en los modelos de enfermedad, que ocupan el tercer lugar.
- Modelos celulares: Son cruciales para la investigación de enfermedades, y nuestro análisis señaló el desarrollo de modelos de células madre embrionarias y modelos de células madre pluripotentes inducidas que comprenden información genética específica del paciente. Estos avances genéticos personalizados podrían convertirse en grandes hitos en el tratamiento de las enfermedades PolyQ.
- Inhibidores de la enzima histona desacetilasa (HDAC): El estado de acetilación de la cromatina está gravemente alterado en los trastornos PolyQ, y la hiperacetilación de histonas provocada por la inhibición de las HDAC tiene un efecto neuroprotector. Por tanto, los inhibidores de HDAC de molécula pequeña muestran potencial como agentes terapéuticos, aunque existen preocupaciones sobre su toxicidad. Se necesitan estudios adicionales para comprender completamente el mecanismo de ciertos inhibidores de HDAC beneficiosos, los sustratos implicados y las vías de enzimas HDAC específicas.
- Nanopartículas: Aunque los vectores tradicionales de administración de fármacos tienen dificultades para atravesar la barrera hematoencefálica, los nanotransportadores pueden ser útiles para encapsular fármacos y dirigir su administración en estas complejas enfermedades neurodegenerativas. La captación de nanopartículas por parte de las células es mucho mayor que la de partículas más grandes, y una variedad de materiales constituyen nanotransportadores prometedores, incluidos polímeros, lípidos, metales o combinaciones de estos materiales.
Por ejemplo, se administraron con éxito nanopartículas lipídicas sólidas que transportaban un neuroprotector en ensayos con roedores relacionados con la enfermedad de Huntington. En otro estudio, la agregación de huntingtina mutante que contiene PolyQ también se vio obstaculizada en células neuronales en cerebros de ratones con enfermedad de Huntington mediante el uso de un sistema de nanotransportador de Fe2O3 recubierto de poliacrilato y conjugado covalentemente con poli(trehalosa).
- Biomarcadores: Una combinación de biomarcadores y evaluación clínica puede facilitar el diagnóstico, así como la evaluación de terapias potenciales. Los investigadores están explorando biomarcadores para las enfermedades PolyQ que no se obtengan post-mortem o mediante medidas excesivamente invasivas, y los avances en este concepto mejorarán enormemente el diagnóstico, proporcionarán una mejor información pronóstica y facilitarán el análisis de la progresión de la enfermedad y los tratamientos. Estos biomarcadores potenciales incluyen moléculas basadas en sangre, como fragmentos de proteínas mutantes o microARN, neuroimagen como escáneres de resonancia magnética, marcadores relacionados con el estrés oxidativo y la inflamación, y modificadores genéticos mediante secuenciación del genoma.
- Terapias genéticas: Las terapias genéticas podrían incluir algún día el silenciamiento génico o la supresión del gen o genes mutados que causan un trastorno PolyQ. Estas terapias han producido resultados prometedores en ensayos con animales para la SBMA, la SCA1 y la enfermedad de Huntington, pero existen una serie de preocupaciones éticas y logísticas con las tecnologías de edición genética que deben abordarse antes de que se adopten de forma más generalizada.
Los ensayos clínicos son escasos pero están aumentando
La relativa escasez de ensayos clínicos para las enfermedades PolyQ refleja su relativa rareza. Nuestro análisis muestra que se han registrado unos 200 ensayos clínicos en los últimos 10 años. A modo de comparación, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento cuenta actualmente con más del doble de esa cifra para el Alzheimer hoy en día. Sin embargo, numerosos ensayos clínicos se encuentran en fase de reclutamiento, lo que significa que podrían avecinarse avances para estas enfermedades de difícil tratamiento (véase la Figura 6).
El futuro de la investigación sobre PolyQ
La enfermedad de Huntington y otras afecciones PolyQ son trastornos complejos con muchos desafíos para el desarrollo de estrategias terapéuticas exitosas. Sin embargo, a medida que mejore nuestra comprensión de los procesos neurodegenerativos, también lo harán las posibilidades de lograr avances clínicos significativos en el tratamiento de estas enfermedades.
Nuestro análisis de la CAS Content Collection muestra que las futuras líneas de investigación tienen varias áreas potenciales de énfasis. Desarrollar estrategias novedosas para prevenir o separar los agregados proteicos tóxicos será fundamental. Comprender los modificadores genéticos y definir enfoques de terapia génica podría desbloquear muchos tratamientos o curas, y identificar biomarcadores para un diagnóstico más claro y una mejor evaluación del tratamiento proporcionará a los médicos más opciones de gestión de la enfermedad.
Dada la complejidad de las enfermedades PolyQ, será importante que los investigadores exploren los posibles efectos sinérgicos de combinar diferentes enfoques terapéuticos. El éxito podría significar ralentizar o detener algunas de las enfermedades neurodegenerativas más desafiantes y debilitantes que afectan a la sociedad actual.
Para obtener una visión más profunda sobre el panorama de las enfermedades neurodegenerativas, consulte nuestro reciente informe sobre las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington.
Los datos clave de este artículo, así como las Figuras 1-6, se han extraído de Tenchov R, Sasso JM, Zhou QA. Polyglutamine (PolyQ) Diseases: Navigating the Landscape of Neurodegeneration. ChemRxiv. 2024; doi:10.26434/chemrxiv-2024-pt7wp.
