Descripción de la nanotecnología empleada en las vacunas de la COVID-19

Las nanopartículas lipídicas son un componente esencial de las vacunas de ARNm de Pfizer/BioNTech y Moderna contra la COVID-19, ya que desempeñan un papel importante en la protección y el transporte del ARNm al lugar adecuado de las células. Son liposomas de última generación basados en la nanotecnología que permiten administrar diversos tratamientos de forma estable y eficiente.

Aunque las vacunas de ARNm, al ser un nuevo tipo de fármaco, han despertado un gran interés global, las nanopartículas lipídicas ocupan un lugar reconocido entre los sistemas de administración de fármacos de uso generalizado desde el descubrimiento de los liposomas en la década de los 60. Analicemos con más detenimiento los liposomas, su evolución y sus usos potenciales en otros sectores.

Puede ver lo que las vacunas de la gripe nos enseñan acerca de la inmunidad prolongada contra ómicron y contra otras posibles variantes futuras en nuestra entrada reciente del blog: "La variante ómicron acelera la necesidad de crear una estrategia de vacunación más diversa contra la COVID-19".

Liposomas: los precursores de las nanopartículas lipídicas

Los liposomas son vesículas lipídicas cerradas con dos capas que se forman espontáneamente en el agua (véase la figura 1A); en esencia, son cápsulas de grasa. Se descubrieron en la década de los 60 y su potencial como sistemas eficaces de administración de medicamentos se reconoció casi de inmediato. A lo largo de las últimas décadas, los científicos han trabajado en el diseño de liposomas para controlar dónde actúan, durante cuánto tiempo circulan por el organismo y dónde y cuándo liberan su contenido. 

Los liposomas han demostrado ser una plataforma nanotransportadora extremadamente versátil, ya que pueden transportar tanto fármacos hidrófilos en su interior acuoso como fármacos hidrófobos en la región de la cadena de hidrocarburo de la bicapa lipídica (véase la figura 1B). 

Tienen una enorme importancia terapéutica, impulsan el avance de la medicina y se han usado en numerosos ensayos clínicos para la administración de medicamentos antineoplásicos, antiinflamatorios, antibióticos, antifúngicos y anestésicos, así como para la administración de terapias génicas. De hecho, los liposomas son la primera plataforma de administración de nanomedicamentos que ha pasado con éxito del concepto a la aplicación clínica. Ya hay varias preparaciones farmacéuticas aprobadas, como el Doxil, empleado para administrar el inhibidor químico doxorrubicina en el tratamiento del cáncer ovárico, o el Epaxal, usado para administrar un antígeno proteínico como vacuna para la hepatitis, además de otras muchas preparaciones que están actualmente en desarrollo. Entender cómo se han desarrollado nos ayudará a abrir la puerta a otros posibles usos futuros. 

Fig. 1. Representación esquemática de: (A) liposoma; (B) liposoma con fármacos hidrófobos e hidrófilos encapsulados; (C) inmunoliposoma funcionalizado con ligandos selectivos; (D) liposoma con estabilización estérica ("stealth") funcionalizado con polímeros inertes como el polietilenglicol (PEG).

Evolución como sistema de administración selectiva de fármacos

A pesar de sus beneficios, los liposomas presentan algunas desventajas: tienen un tiempo de circulación corto en el torrente sanguíneo, son inestables en el cuerpo humano y carecen de capacidad selectiva. Para resolver estos desafíos, se han producido algunos importantes avances en su construcción: 

1. Para mejorar el reconocimiento selectivo de tejidos, la superficie de los liposomas se ha modificado con ligandos o anticuerpos que permiten que el liposoma reconozca receptores celulares específicos y se una a ellos (figura 1C). Se conocen como inmunoliposomas. 
2. Para mejorar su longevidad en el torrente sanguíneo, la superficie se recubre con polímeros inertes biocompatibles como el PEG (figura 1D), que no se detecta.
3. Para proporcionar una liberación controlada del medicamento encapsulado, los científicos han diseñado liposomas que responden a estímulos, sensibles a los niveles de pH y temperatura. La permeabilidad de la membrana se mejora durante una transición de fase de los lípidos activada por estímulos en las formulaciones. 

Las nanopartículas lipídicas tienen una arquitectura lipídica interna más compleja que los liposomas tradicionales y una presencia acuosa interna mínima comparada con estos. Se ha logrado mejorar aún más la estabilidad física mediante el desarrollo de nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) y transportadores lipídicos nanoestructurados (NLC), que resuelven una de las principales limitaciones de las formulaciones a base de emulsiones. Los cubosomas, unas nanopartículas muy estables producidas a partir de un lípido en fase cúbica y estabilizadas con una corona exterior a base de polímeros, son la mejora más reciente. 

Nanopartículas lipídicas catiónicas como transportadores de ácidos nucleicos

Muchas de las moléculas de fármacos actuales son productos biológicos y moléculas pequeñas. Sin embargo, cada vez más, los científicos se están alejando de los productos biofarmacéuticos tradicionales para crear terapias más complejas y especializadas que incluyen oligonucleótidos (moléculas basadas en ARN, ARNm, ARN interferente pequeño y ADN) que pueden combatir las enfermedades a nivel genético.  

Los fármacos a base de ácidos nucleicos son una nueva e interesante categoría de productos biológicos que ha surgido recientemente, y garantizar la eficiencia de su administración ha sido una de las principales dificultades para su adopción. Esto se debe a que las propiedades fisioquímicas de los ácidos nucleicos, como la hidrofilia y la carga negativa, impiden la difusión pasiva a través de la membrana de plasma. Además, son susceptibles a la degradación de la nucleasa. Por ejemplo, el ARNm libre se rompe rápidamente en el organismo, lo que reduce su efectividad. 

Para impedirlo y mejorar la estabilidad, se necesita tecnología avanzada, y es aquí donde entran en juego las nanopartículas lipídicas. Actualmente, el sistema de vector no vírico más usado incluye un lípido sintético con carga positiva (catiónico). Estos lípidos forman complejos estables conocidos como lipoplejos con ácidos nucleicos con carga negativa (aniónicos). Los ácidos nucleicos, combinados con lípidos con carga positiva (véase la figura 2), son más estables y resistentes a la degradación de la nucleasa. 

Figura 2. Estructuras sugeridas de transportadores de vacunas de nanopartículas lipídicas: ARNm organizado en micelas lipídicas inversas dentro de la nanopartícula (A); ARNm intercalado entre las bicapas lipídicas (B¹).

Reacciones alérgicas a las vacunas de ARNm contra la COVID-19

A pesar de sus claras ventajas para la administración de fármacos, las nanopartículas lipídicas tienen un efecto secundario no deseado: pueden inducir una reacción alérgica, especialmente en personas que sufren alergias graves. No obstante, estas reacciones son infrecuentes y los investigadores estiman una tasa de 1,1 casos de anafilaxis por cada millón de primeras dosis de la vacuna de Pfizer/BioNTech para la COVID-19. 

Las composiciones de las nanopartículas lipídicas son muy similares para las dos vacunas (Pfizer/BioNTech y Moderna): un lípido catiónico ionizable, un lípido PEGilado, colesterol y el fosfolípido distearoilfosfatidilcolina (DSPC) como lípido neutro. Los científicos creen que estas reacciones están relacionadas con el componente PEG-lípido de la vacuna, ya que el riesgo de sensibilización parece mayor en las formulaciones que incluyen PEG con un peso molecular superior, como PEG3350-PEG5000. Hay que señalar que las vacunas de ARNm solo contienen PEG2000 (PM).

Fig. 3. Estructuras de los lípidos de las nanopartículas lipídicas empleadas para la administración del ARNm.

Aplicaciones futuras de las nanopartículas lipídicas

Aunque las nanopartículas lipídicas están ampliando los límites de la administración de fármacos, también pueden tener un gran potencial en los sectores de la cosmocéutica, la cosmética y la nutrición como transportadores alternativos a las emulsiones.

Existen muchas aplicaciones prometedoras. Por ejemplo, son idóneas para las aplicaciones dérmicas de los cosméticos, porque hacen posible una liberación controlada de los principios activos y mejoran la penetración para aumentar la hidratación de la piel. Además, por su excelente estabilidad física y su compatibilidad con otros ingredientes, se pueden añadir fácilmente a formulaciones ya existentes. El uso de estos sistemas elimina la necesidad de emulsionantes, lo que permite a los científicos crear productos de mayor calidad. 

Para obtener más información sobre las nanotecnologías avanzadas y las nanopartículas lipídicas, inscríbase en nuestro seminario web sobre la COVID-19. También puede explorar los otros recursos de CAS sobre la COVID-19, que incluyen información científica.

¹Kulkarni, J. A., Thomson, S. B., Zaifman, J., Leung, J., Wagner, P. K., et al. (2020) Spontaneous, solvent-free entrapment of siRNA within lipid nanoparticles. Nanoscale 12, 23959-23966.