Los sistemas de administración de fármacos basada en lípidos están transformando la forma en que se aborda la formulación y la administración de los tratamientos modernos. Ofrecen soluciones prometedoras a retos de larga data en materia de solubilidad, focalización y estabilidad de los fármacos. En un reciente seminario web de ACS/CAS, expertos de CAS, AstraZeneca y la Universidad Estatal de Ohio exploraron el panorama actual y las direcciones futuras de la administración de fármacos basada en lípidos. Acceda a la grabación del seminario web aquí para descubrir cómo las tecnologías lipídicas están configurando el futuro de los productos farmacéuticos.

Aspectos destacados del seminario web

La Dra. Qiongqiong Angela Zhou inició el seminario web con un análisis exhaustivo de los sistemas de administración de fármacos basada en lípidos, derivado de más de 200 000 revistas científicas y patentes de la CAS Content Collection™. Destacó las ventajas de los transportadores lipídicos, entre las que se incluyen una mayor solubilidad de los fármacos hidrófobos, una mejor focalización gracias a las modificaciones de la superficie y la protección frente a la eliminación inmunitaria. Angela también expuso sus conocimientos sobre el panorama químico de los lípidos, incluidos los fosfolípidos, los esteroides y los lípidos funcionalizados, y habló de su papel en diversos formatos de administración, como los liposomas, las micelas y las nanopartículas lipídicas sólidas (LNP).

Angela hizo hincapié en la relevancia comercial y clínica de los sistemas lipídicos, para lo que mostró las tendencias en materia de patentes, las aplicaciones en enfermedades (en particular el cáncer y las enfermedades infecciosas) y las vías de síntesis de los lípidos principales. Como conclusión, animó a los investigadores a consultar el informe completo de CAS sobre los sistemas de administración de fármacos basada en lípidos para obtener una visión más a fondo.

La Dra. Annette Bak continuó la presentación centrándose en las aplicaciones reales de los lípidos para el descubrimiento y desarrollo de fármacos. Clasificó los sistemas de administración de fármacos lipídicos en emulsiones, sistemas vesiculares y transportadores particulados, y expuso su uso para mejorar la solubilidad, prolongar la circulación y permitir la administración focalizada. 

Annette presentó casos prácticos de la cartera de productos de AstraZeneca, incluido el uso de formulaciones basadas en lípidos para mejorar la biodisponibilidad de moléculas pequeñas poco solubles, como PROTAC, y la administración oral de productos biológicos, como los oligonucleótidos antisentido (ASO). También habló del papel fundamental de las LNP en la administración de ARNm y herramientas de edición genética, especialmente en vacunas y tratamientos de focalización hepática. Asimismo, abordó los retos que plantea la administración en tejidos distintos del hígado y expuso estrategias para modificar la composición lipídica y la formación de la corona proteica con el fin de lograr la administración extrahepática. 

Para concluir, animó a los investigadores a buscar el equilibrio entre innovación y simplicidad, señalando que, si bien los sistemas lipídicos ofrecen potentes capacidades, su éxito depende de un diseño cuidado, de su facilidad de fabricación y de su viabilidad regulatoria.

El Dr. Robert Lee, de la Universidad Estatal de Ohio, concluyó la presentación con una perspectiva académica e industrial sobre los liposomas y las nanopartículas lipídicas. Repasó los fármacos liposomales aprobados por la FDA, como Doxil y Onivyde, destacando su diseño, las complejidades de su fabricación y sus beneficios terapéuticos. Bob también habló de la evolución de las LNP para la administración de ARNm, en especial de sus características estructurales, las estrategias de formulación y los métodos de producción, como la microfluídica y la mezcla por chorro de impacto.

Presentó su propia investigación sobre QTsomes^TM, un sistema LNP de cinco componentes diseñado para mejorar la focalización y el escape de los endosomas. Bob destacó la importancia de comprender la geometría de los lípidos, la carga y los parámetros de formulación para optimizar la administración y reducir los efectos fuera del foco terapéutico. Para concluir, destacó los retos de la fabricación a gran escala.

Como nota final del seminario web, los ponentes respondieron a numerosas preguntas de los asistentes, que abarcaron desde el papel y la función de los lípidos en la administración de fármacos hasta los tipos de fármacos que estos permiten administrar. También se respondieron preguntas sobre sus limitaciones y perspectivas.

Preguntas clave del seminario web:

¿Cuál es la función de los lípidos de cadena ramificada en la administración de fármacos?

Los lípidos de cadena ramificada, muy utilizados en las vacunas contra la COVID-19, desempeñan un papel fundamental en la mejora de la administración de fármacos. Angela explicó que mejoran la fluidez de la membrana y facilitan la transfección, al ayudar a las nanopartículas lipídicas a fusionarse más eficazmente con las membranas celulares. También estabilizan las nanopartículas durante la producción, evitando su degradación prematura o su agregación. Annette añadió que el grado de ramificación es un parámetro clave en los estudios de relación estructura-actividad a la hora de diseñar nuevos lípidos ionizables. Bob destacó la importancia de la geometría de los lípidos, señalando que los lípidos ramificados promueven la formación de fases no bicapa, esenciales para escapar de los endosomas.

¿Cómo mejoran las nanopartículas lipídicas la eficacia de la administración de fármacos?

Bob destacó que las nanopartículas lipídicas son especialmente importantes para la administración de ARNm, ya que este no puede estabilizarse químicamente en la misma medida que los oligonucleótidos. Las LNP encapsulan y protegen el ARNm de la degradación y facilitan su absorción celular y su escape de los endosomas. Annette señaló que, aunque el ARNm puede administrarse sin LNP, la eficacia es extremadamente baja y suele requerir la inyección directa en el tejido diana. Angela añadió que las LNP también benefician a los fármacos de moléculas pequeñas, especialmente a los hidrófobos como los PROTAC, al mejorar su solubilidad y biodisponibilidad.

¿Pueden los sistemas basados en lípidos administrar fármacos altamente potentes, como los que se utilizan contra el cáncer de páncreas?

Sí. Bob citó Onivyde (irinotecán liposomal) como ejemplo de éxito utilizado contra el cáncer de páncreas. Los liposomas pueden reducir la toxicidad y mejorar la farmacocinética, lo que los hace ideales para fármacos potentes con márgenes terapéuticos estrechos. Sin embargo, advirtió que, en el caso de los fármacos de baja potencia, la dosis de lípidos necesaria puede ser demasiado alta para su uso clínico.

¿Cuál es la función del colesterol en las nanopartículas lipídicas?

El colesterol es esencial para estabilizar las bicapas lipídicas y modular la fluidez de la membrana. Angela explicó que mejora la movilidad de las moléculas incrustadas y favorece la transfección. Bob añadió que el colesterol ayuda a eliminar las transiciones de fase en las membranas lipídicas y puede facilitar su focalización hacia el hígado, al atraer lipoproteínas de baja densidad. Annette señaló que, aunque el colesterol mejora la administración, también puede afectar a la estabilidad de la formulación, por lo que es necesario encontrar un equilibrio.

¿Son los exosomas una alternativa viable a los liposomas?

Aunque los exosomas son de origen natural y ofrecen biocompatibilidad, presentan importantes retos en cuanto a escalabilidad, reproducibilidad y aprobación reglamentaria. Angela señaló que los liposomas son más fáciles de producir y controlar. Annette añadió que los exosomas son productos biológicos complejos de gran variabilidad, lo que dificulta su normalización. Bob se mostró de acuerdo y señaló que los exosomas se encuentran todavía en una fase de desarrollo inicial y se enfrentan a mayores obstáculos normativos.

¿Son las nanopartículas lipídicas, las nanopartículas poliméricas o los híbridos el futuro de la administración avanzada de fármacos?

Cada opción tiene su función. Annette ve utilidad tanto en los sistemas lipídicos como en los poliméricos, dependiendo de la aplicación. Para la administración de ARNm, actualmente se prefieren los lípidos debido a su menor toxicidad. Angela destacó el análisis de CAS sobre sistemas híbridos que combinan lípidos con polímeros o materiales inorgánicos para mejorar la funcionalidad. Bob añadió que el polietilenglicol (PEG) es en sí mismo un polímero, lo que hace que muchas LNP sean sistemas híbridos por naturaleza. También hizo hincapié en la biocompatibilidad de los lípidos naturales como ventaja clave.

Más información 

Lea el informe completo de CAS sobre los lípidos en la administración de fármacos para acceder a datos detallados, tendencias y perspectivas. Acceda a la grabación y las diapositivas del seminario web aquí.