La innovación en materia de nuevos medicamentos prosiguió con ímpetu en 2020. El total de 53 medicamentos aprobados representó el segundo número más elevado de aprobaciones en más de dos décadas, sin duda un indicador positivo de la productividad de la industria farmacéutica. La innovación estructural fue una de las fuerzas que impulsaron el desarrollo de muchos de los medicamentos basados en moléculas pequeñas que la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos aprobó el año pasado.
La hornada de nuevos medicamentos aprobados en 2020 incluía moléculas pequeñas, anticuerpos, conjugados anticuerpo-fármaco, péptidos y oligonucleótidos. De todos estos tipos, las moléculas pequeñas cíclicas siguen siendo la modalidad farmacológica predominante, pues representan 31 de los nuevos fármacos terapéuticos (sin incluir los agentes de diagnóstico por imagen). De estos medicamentos a base de moléculas pequeñas, un 65 % (20) eran medicamentos estructuralmente novedosos, lo que significa que incluían al menos una nueva entidad molecular (NEM) basada en una forma molecular nueva. En esta entrada exploraremos algunos de estos nuevos medicamentos y analizaremos el papel que desempeña su forma en su impacto clínico.
La importancia de la forma molecular
Existe una clara relación entre la innovación estructural y el potencial de un medicamento para lograr el éxito clínico y comercial. De hecho, en comparación con otros medicamentos de moléculas pequeñas, los que son estructuralmente novedosos tienen 2,5 veces más probabilidades de que la FDA los clasifique como terapias innovadoras y el doble de probabilidades de convertirse en medicamentos superventas.
El valor de evaluar la innovación de los medicamentos desde la óptica de sus estructuras químicas se describe en un artículo publicado hace poco en ACS Medicinal Chemistry Letters. Establecer la relación entre el carácter innovador de un medicamento y su estructura molecular tiene sentido porque existe una vinculación directa entre la estructura química y la actividad farmacológica. La acción de la mayoría de los medicamentos de moléculas pequeñas depende de su capacidad para unirse a las proteínas en sitios específicos de estas, sitios destinados a la unión de una molécula producida de forma natural en el organismo humano. Es posible que la unión de un medicamento sea más fuerte que la de la molécula natural y, en tal caso, ese medicamento impedirá que la molécula desempeñe su función biológica. Por tanto, la capacidad del medicamento para unirse al sitio deseado es una función de su estructura molecular.
Una de las herramientas conceptuales utilizadas habitualmente para analizar la estructura de un medicamento es el andamio. Se trata de la parte de la estructura molecular que comprende todos los anillos junto con todos los segmentos de cadena que conectan dichos anillos. Esta parte de la estructura de un medicamento es importante, porque su función es mantener en la ubicación correcta determinados grupos químicos que deben ocupar una posición específica para interactuar con el sitio de unión al que va dirigido el medicamento. No es inusual que los medicamentos cuya actividad farmacológica es similar tengan el mismo andamio. El andamio se puede simplificar obviando ciertos detalles químicos (por ejemplo, los tipos específicos de elementos y enlaces) y considerando el andamio como una forma abstracta, como se muestra a continuación.
A pesar de su simplicidad, las formas moleculares se utilizan con frecuencia para comparar estructuras químicas y se pueden emplear para evaluar los medicamentos en términos de innovación estructural. Si un medicamento de nueva aprobación tiene una forma que nunca se ha utilizado en ningún otro medicamento aprobado, se considera que se trata de un medicamento estructuralmente novedoso. Un medicamento de este tipo abre en la práctica una nueva región del espacio químico y de ahí que se le denomine “medicamento pionero”.
Los conceptos de andamio y forma solo se aplican a las moléculas que tienen al menos un anillo, y las moléculas de la mayoría de los medicamentos cumplen esta condición. De los 33 medicamentos de moléculas pequeñas aprobados en 2020, 31 tienen al menos un anillo y, de ellos, 20 resultaron ser medicamentos pioneros estructuralmente novedosos según nuestro nuevo esquema de clasificación.
Para obtener información adicional sobre la clasificación de la innovación farmacéutica basada en la novedad estructural, consulte el artículo de acceso abierto de CAS Structural Approach to Assessing the Innovativeness of New Drugs Finds Accelerating Rate of Innovation, publicado en ACS Medicinal Chemistry Letters.
Nuevas características estructurales que mejoran los resultados de los pacientes
La innovación estructural suele estar motivada por el deseo de mejorar las características de los medicamentos que repercuten directamente en los resultados de los pacientes, como la eficacia y la toxicidad. Un ejemplo de ello son los tres nuevos medicamentos aprobados en 2020 para tratar enfermedades raras o “huérfanas”, que a menudo carecen de suficientes opciones de tratamiento debido precisamente al tamaño reducido de la población de pacientes.
Zepzelca (lurbinectedina), de PharmaMar, es un agente de ADN alquilante aprobado para el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico metastásico. La forma molecular de la lurbinectedina se describió por primera vez en 1992 (16 años antes de la remisión a la FDA de la solicitud para iniciar la fase de investigación clínica del fármaco) y, en la actualidad, las sustancias descritas que comparten con ella la misma forma molecular son menos de 150. La lurbinectedina consta de un único sistema de anillos, pero se trata de un sistema de anillos extremadamente complejo formado por diez anillos. La parte de la estructura resaltada en la imagen es un sistema de anillos tricíclico (triptolina) que es un componente estructural ampliamente conocido en el ámbito de la química farmacéutica. La triptolina se encuentra integrada en los sistemas de anillos de algunos productos naturales, así como en el medicamento Cialis (tadalafil). En el diseño de la lurbinectedina, la triptolina se ha utilizado como sustituto del sistema de anillos de tetrahidroisoquinolina empleado en un fármaco anterior (trabectedina) aprobado por la FDA en 2015 para el tratamiento del liposarcoma y el leiomiosarcoma metastásicos. Como resultado de esta sustitución, se creó un nuevo sistema de anillos que no se había utilizado antes en ningún medicamento aprobado. En comparación con la trabectedina, el innovador sistema de anillos de la lurbinectedina ha mejorado considerablemente el perfil de toxicidad, la potencia y la farmacocinética.
Evrysdi (risdiplam), de PTC Therapeutics, es un modificador del empalme de la neurona motora de supervivencia 2 (SMN2) aprobado para el tratamiento de la atrofia muscular espinal. Se trata del primer medicamento de administración oral aprobado para tratar esta enfermedad genética rara y a menudo mortal. La forma molecular del risdiplam se describió por primera vez en 2013 (tres años antes de la remisión a la FDA de la solicitud para el inicio de la investigación clínica del fármaco) y, a día de hoy, solo existen otras 50 sustancias descritas que tienen la misma forma molecular. El andamio del risdiplam consta de tres sistemas de anillos unidos entre sí. El sistema de anillos resaltado en la imagen (4,7-diazaspiro [2.5] octano) no se ha utilizado antes en ningún medicamento aprobado. Este nuevo anillo es un ejemplo de sistema de anillos espirocíclicos, en el que dos anillos están unidos por un átomo común. Concretamente, se trata de una espirofusión de un anillo de piperazina y un anillo de tres miembros. Aunque este derivado espirocíclico de la piperazina es una novedad en el ámbito de los medicamentos aprobados, el anillo de piperazina en sí no lo es y ya se ha utilizado en muchos medicamentos comerciales. Los sistemas de anillos espirocíclicos como este despiertan cada vez más interés en la química farmacéutica por su capacidad de aumentar la no planicidad de las estructuras moleculares y, por extensión, mejorar el carácter tridimensional de estas.
Retevmo (selpercatinib), de Array BioPharma, es un inhibidor de RET (reordenado durante la transfección) indicado para el tratamiento de cánceres de pulmón y tiroides con mutaciones o fusiones del gen RET. Se trata del primer medicamento aprobado por la FDA que se dirige de forma selectiva a RET. La forma molecular del selpercatinib se describió por primera vez en 2018 (un año antes de la remisión a la FDA de la solicitud para el inicio de la investigación clínica del fármaco) y, actualmente, el número de sustancias descritas que tienen la misma forma molecular es inferior a 350. El andamio del selpercatinib consta de cuatro sistemas de anillos unidos entre sí. El sistema de anillos resaltado en la imagen (3,6-diazabiciclo [3.1.1] heptano) no se ha utilizado antes en ningún medicamento aprobado. Este nuevo anillo, al igual que el resaltado en la forma del medicamento Evrysdi (descrito anteriormente), también es un derivado de la piperazina. En este caso, el derivado se obtuvo añadiendo un puente de carbono al anillo de piperazina. Algunos trabajos recientes han revelado que la incorporación de este tipo de anillos en la estructura de un medicamento puede reducir la lipofilia de este, es decir, su afinidad por un entorno lipídico. Esta es una propiedad importante que afecta a muchos aspectos de la actividad de los medicamentos. Mediante cristalografía de rayos X se descubrió que los dos anillos centrales de selpercatinib (incluido el novedoso puente de la piperazina) estaban más hundidos en la hendidura de unión al ligando de la proteína diana en comparación con pralsetinib, el segundo inhibidor de RET aprobado en 2020. Esto confirma el papel decisivo que los anillos pueden desempeñar en la unión de un fármaco a su diana.
Los medicamentos pioneros propician avances cruciales en oncología
Para profundizar en algunos de los medicamentos aprobados estructuralmente novedosos más destacados, centrémonos en el área terapéutica de la oncología. En 2020 se aprobaron 12 medicamentos de moléculas pequeñas en el área de la oncología, más que en ninguna otra área terapéutica. En el siguiente gráfico, estos medicamentos oncológicos se desglosan en medicamentos pioneros frente a medicamentos que utilizan formas moleculares existentes.
El gráfico refleja que el número de medicamentos pioneros triplica el número de medicamentos no pioneros.
Los fármacos estructuralmente novedosos representaron 9 de los 12 medicamentos de moléculas pequeñas cíclicas aprobados en 2020 para el campo de la oncología. Como ejemplo de estos fármacos pioneros, la figura 6 presenta seis nuevos medicamentos oncológicos pioneros que además la FDA ha clasificado como terapias innovadoras. Un análisis más detenido de estos fármacos revela que representan un conjunto de importantes “precursores” en el tratamiento del cáncer, lo que corrobora una vez más el impacto clínico de la innovación estructural.
Ayvakit es el primer medicamento aprobado para el tratamiento del tumor de estroma gastrointestinal causado por una mutación específica en un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Pemazyre es el primer medicamento aprobado para el tratamiento del cáncer de las vías biliares (colangiocarcinoma) metastásico cuando las células tumorales presentan una mutación en un receptor del factor de crecimiento fibroblástico.
Qinlock es un medicamento para el tratamiento del tumor de estroma gastrointestinal avanzado y el primer medicamento específicamente aprobado para pacientes que han recibido anteriormente tratamiento con tres o más inhibidores de cinasa.
Retevmo (como se ha mencionado anteriormente) es el primer medicamento para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico y algunos cánceres de tiroides en los que las células tumorales presentan una alteración (mutación o fusión) del gen RET.
Tabrecta es el primer medicamento aprobado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico metastásico en el que las células tumorales presentan una mutación que provoca la omisión del exón 14 del gen de transición epitelial mesenquimatosa (MET).
Tukysa es un medicamento aprobado como parte de un tratamiento combinado para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo inoperable, localmente avanzado o metastásico, incluido el cáncer con metástasis cerebral.
El impulso de la innovación estructural probablemente se acelerará
Como revela nuestro reciente análisis de innovación de medicamentos basado en la estructura, la proporción de medicamentos pioneros entre los aprobados por la FDA presenta una tendencia ascendente desde hace un par de décadas. El análisis de la aprobación de medicamentos en 2020 apunta a que es probable que esta tendencia de innovación estructural continúe, ya que los investigadores de fármacos persiguen mejorar los medicamentos existentes, encontrar medicamentos para afecciones actualmente no tratables y reivindicar una propiedad intelectual única en áreas terapéuticas de gran valor. Además, la aparición de nuevas amenazas —como la resistencia microbiana a antibióticos consolidados o la irrupción de nuevos patógenos víricos como el SARS-CoV-2, el coronavirus causante de la COVID-19— no hace sino acentuar la urgencia de desarrollar nuevos agentes terapéuticos para mitigar estas amenazas. La pregunta es: ¿qué se puede hacer para acelerar el proceso de descubrimiento y hasta qué punto el aprendizaje automático y los nuevos enfoques predictivos afectarán a esta tendencia en los próximos años?
Consulte la nueva infografía para comparar las estructuras de los 31 medicamentos de moléculas pequeñas cíclicas aprobados en 2020.
