Tras licenciarse y doctorarse en la Universidad de Manchester, Peter Johnson se unió al grupo de química sintética del profesor A. Eschenmoser en la ETH de Zúrich. Posteriormente se sumó al proyecto LHASA de E. J. Corey en la Universidad de Harvard. En 1980, Peter se incorporó a la Universidad de Leeds, en la que actualmente es profesor emérito de Química. La investigación que realizó allí llevó al desarrollo de diversas aplicaciones de software basadas en la química, como SPROUT/CAESA y CLiDE. Además, lideró un grupo de síntesis que logró realizar la síntesis total de varios productos naturales. Peter también ha fundado diversas empresas de software, como LHASA Ltd., Synopsys y SimBioSys.
A menudo, los químicos que trabajan en aplicaciones relacionadas con el descubrimiento necesitan desarrollar rutas de síntesis prácticas, eficientes y rentables para obtener estructuras químicas complejas, ya sea moléculas conocidas o nuevos compuestos. Para muchos químicos, la metodología estándar para resolver este puzzle sintético incluye la aplicación de estrategias de análisis de retrosíntesis. En esta entrada, veremos cómo algunos avances recientes en la potencia y las prestaciones de las herramientas de retrosíntesis computacionales están ayudando a los químicos a planificar esquemas de síntesis complejos de una manera más eficiente y creativa.
Análisis retrosintético: probablemente, la herramienta de planificación de síntesis más valiosa para un químico
El análisis retrosintético es el arte de retroceder metódicamente desde una molécula compleja para identificar estructuras iniciales más pequeñas y más fáciles de obtener. La retrosíntesis, formalizada y popularizada como estrategia para la resolución de problemas por el químico norteamericano E. J. Corey, ganador del premio Nobel, a finales de la década de 1960, consiste en aplicar las reglas de las reacciones químicas para deconstruir estructuras finales descomponiéndolas en sus precursores y evaluar a continuación la disponibilidad y la idoneidad de los posibles reactivos.
Pero, como sucede cuando se recrea un delicioso plato de un restaurante que no se ha cocinado antes, suele ser necesario completar muchos pasos intermedios y tomar muchas decisiones. La amplia gama de transformaciones químicas que los químicos tienen a su disposición pueden convertirse en un verdadero laberinto de posibles rutas retrosintéticas para un compuesto dado. Algunas de las rutas identificadas con los procesos retrosintéticos serán más prácticas, eficientes y rentables que otras. Además, cuanto mayor sea la complejidad estructural del compuesto final, más pasos harán falta para llegar a los materiales iniciales adecuados. Dado que cada paso puede generar decenas de posibles precursores, cada uno con sus propias rutas de retrosíntesis, uno se encuentra pronto con más opciones de las que el cerebro humano puede procesar. En suma, un análisis retrosintético exhaustivo puede ser complicado, incluso para los químicos con más experiencia.
Análisis retrosintético computacional: un método más eficiente para el diseño de síntesis creativo
Hacia el final de la década de 1960, el trabajo pionero de Corey y sus colaboradores sentó las bases del análisis retrosintético computacional para facilitar las iniciativas de retrosíntesis que, hasta entonces, dependían en exclusiva de la capacidad humana. Eso permitía aplicar los mismos principios fundamentales, pero con la velocidad y la eficiencia adicionales proporcionadas por los algoritmos informáticos. Aunque el hardware y los datos químicos disponibles en aquella primera etapa eran muy rudimentarios comparados con los estándares actuales, la idea fundamental dio en el blanco y abrió la puerta a este campo. Los avances posteriores en la potencia de computación y la revolución de los macrodatos han hecho posible que las herramientas de retrosíntesis digitales actuales lleven esta estrategia a un nuevo nivel en el que las herramientas básicas se suman a completas bases de datos de alta calidad y algoritmos basados en reglas que permiten aprovechar todo el potencial de esta técnica.
Una de las mayores ventajas del análisis retrosintético computacional con respecto a los procesos manuales es que las herramientas de búsqueda digitales pueden explorar un gran volumen de conocimiento publicado sobre reacciones y reactivos. Un químico con experiencia puede conocer muchas transformaciones químicas, pero es poco probable que conozca todas las posibles reacciones que se podrían usar para sintetizar una molécula dada, independientemente de que sea conocida o desconocida.
Los métodos computacionales, en cambio, pueden tomar decisiones basadas en los datos para la mayoría de las reacciones publicadas, lo que permite realizar un análisis exhaustivo de la gran mayoría de las rutas de síntesis posibles usando información sobre el coste de los materiales, el número de pasos, las eficiencias atómicas y otros factores. Puesto que los métodos computacionales se basan en datos y algoritmos predictivos permiten a los químicos identificar en muy poco tiempo y con un alto grado de fiabilidad las mejores rutas para llegar a un objetivo concreto, lo que reduce las pruebas y los errores y elimina los cuellos de botella asociados. Si el contenido científico básico empleado por una herramienta de retrosíntesis computacional se actualiza con regularidad, una ventaja añadida es que de este modo se tiene la seguridad de que en cualquier búsqueda se han tenido en cuenta las sustancias químicas más novedosas y eficaces.
Estas características dan además a los químicos la libertad de identificar rutas más creativas que van más allá de las limitaciones de su propia base de conocimientos o de su repertorio de síntesis. Por su total ausencia de sesgos, los sofisticados algoritmos integrados en las herramientas de retrosíntesis computacionales modernas predicen en muchos casos posibles pasos de reacciones completamente ajenos al campo de especialización de los químicos. Poder acceder fácilmente a esta información puede convertirse en una fuente de inspiración y dar lugar a descubrimientos que pueden ayudar a superar incluso los retos más abrumadores. Al agilizar la innovación, los sistemas de retrosíntesis computacionales ya están acelerando el desarrollo de nuevos productos con sustancias químicas más eficientes y eficaces.
La revolución digital está ampliando las capacidades del análisis retrosintético computacional
El análisis retrosintético computacional también ha cambiado la forma de optimizar la eficiencia y los costes de los esquemas de síntesis gracias a la disponibilidad de una amplia selección de datos publicados que incluyen propiedades como los rendimientos de las reacciones e información del precio de los materiales. Por ejemplo, las estrategias computacionales modernas pueden tomar los datos de rendimiento de las reacciones publicados en revistas y bases de datos y agrupar esta información para mostrar los valores notificados para transformaciones conocidas e incluso proporcionar estimaciones de transformaciones hipotéticas. Gracias a las mejoras en cuanto a funcionalidad y facilidad de uso, los químicos pueden priorizar las rutas de síntesis que tienen las características más favorables.
Uno de los objetivos de muchos análisis retrosintéticos es optimizar el coste de las síntesis, un factor fundamental cuando se desarrollan productos en los que el margen es estrecho, como los fármacos genéricos cuyas patentes han caducado. Algunas herramientas de retrosíntesis computacionales pueden incluso utilizar catálogos de precios de sustancias químicas de proveedores de todo el mundo para ayudar a los investigadores a diseñar rutas de síntesis basadas en información actualizada sobre los costes de los reactivos, los catalizadores, los disolventes y otros materiales. Aunque resulta difícil calcular el coste de compra real sin conocer las relaciones del proveedor con el químico, etc., las estimaciones proporcionan una indicación útil de los precios relativos para diferentes materiales iniciales. Estos avances están ayudando a los investigadores a tomar decisiones mejor fundamentadas más deprisa, lo que acelera la productividad y mejora la fiabilidad de los procesos de I+D.
Simplificar el desafío de la síntesis química
El análisis retrosintético computacional tiene el potencial de transformar el proceso seguido por los químicos para diseñar y optimizar los esquemas de síntesis, lo que les ayuda a cribar con rapidez un número excesivo de rutas potenciales para llegar a las soluciones más eficaces. Además, los avances que se están produciendo en la potencia computacional y el acceso a recopilaciones completas de contenido científico están ayudando a los investigadores a tomar decisiones mejor fundamentadas usando las sustancias químicas más eficaces. Pero es importante señalar que, aunque el análisis retrosintético computacional es una herramienta eficaz por derecho propio, es la combinación de esta herramienta con los conocimientos y la intuición del químico la que proporciona las mejores armas para realizar un trabajo productivo, eficiente y fiable en el laboratorio.
Aunque aún queda un largo proceso para que estos métodos se acerquen a la capacidad de planificación de los mejores químicos sintéticos, que usan con regularidad sus vastos conocimientos y su experiencia para identificar con rapidez las mejores rutas sin tener que evaluar todas las posibles, el camino a seguir está claro y, sin duda, seremos testigos de importantes avances en el apasionante ámbito de la quimioinformática en un futuro muy cercano.
Descubra cómo puede ayudar CAS SciFindern a su organización a acelerar la productividad de la I+D acortando el tiempo requerido para planificar los proyectos de síntesis.
