El premio Nobel de Química de 2022 fue a parar a Carolyn R. Bertozzi, Morten Meldal y K. Barry Sharpless por el desarrollo de la química click y la química bioortogonal. Su trabajo describe reacciones que se pueden utilizar para conectar rápidamente las moléculas en condiciones ambientales o biológicas. Esta investigación tiene un amplio conjunto de aplicaciones y se ha usado en campos que van desde los polímeros y los productos farmacéuticos al estudio de los mecanismos biológicos y el desarrollo de nuevos tratamientos biológicos.
Recursos de CAS relacionados con la química bioortogonal: informe de CAS Insights, artículo de Bioconjugate Chemistry, artículo sobre el papel de los azúcares en la química bioortogonal
¿Qué es la química click?
La química click es un conjunto de reacciones rápidas y específicas que unen fragmentos en estructuras más complejas. El término “química click” fue acuñado por el profesor K. Barry Sharpless, que concibió la formación de inhibidores de enzimas mediante el acoplamiento de moléculas más pequeñas en el sitio activo de una enzima. Su laboratorio y el de Morten Meldal desarrollaron versiones regioselectivas catalizadas con cobre de la cicloadición de Huisgen de azidas y alquinos terminales para formar 1,2,3-triazoles. Este método se usa para preparar polímeros, anticuerpos y productos farmacéuticos por su sencillez y su fiabilidad. También se han desarrollado otras reacciones click, como las de tiol-eno y SuFEx, en particular para el uso en polímeros.
Alrededor de 30 000 documentos de las bases de datos de CAS usan el concepto “química click”. La primera referencia al término “química click” en las bases de datos de CAS data de 1999 [“Click chemistry: a concept for merging process and discovery chemistry” (with H. C. Kolb), Book of Abstracts, 217th ACS National Meeting, Anaheim, Calif., March 21-25 (1999), ORGN-105 Publisher: American Chemical Society, Washington, D.C.], mientras que la primera referencia del grupo relacionada con la cicloadición de azida-alquino se produjo en 2002. El documento más citado del grupo de Sharpless sobre la química click, “Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions”, se ha citado más de 11 000 veces.
¿Qué es la química bioortogonal?
La química bioortogonal (un término acuñado por Carolyn Bertozzi a finales de la década de 1990) describe reacciones que se producen con rapidez en condiciones biológicas (a temperatura ambiente o a temperaturas cercanas a ella, en soluciones acuosas, en presencia de moléculas biológicas y a bajas concentraciones). En las células existen muchas moléculas con diferentes grupos funcionales, y las reacciones que afectan de manera selectiva a un único grupo funcional serían útiles para entender el comportamiento de los sistemas biológicos.
Carolyn Bertozzi y su grupo de investigación fueron los primeros en desarrollar las reacciones de Staudinger de las azidas con triarilfosfinas con sustitución de ésteres para el uso en el estudio de los carbohidratos en los sistemas biológicos. Los catalizadores de cobre necesarios para acelerar las cicloadiciones de azida-alquino en condiciones biológicas a temperatura ambiente son tóxicos para las células. El laboratorio de Bertozzi desarrolló alquinos cíclicos tensionados basados en el trabajo realizado por Wittig y Krebs a principios de la década de 1960. Los alquinos cíclicos experimentan cicloadiciones azida-alquino promovidas por tensión (SPAAC) sin catalizador y a temperatura ambiente, por lo que se pueden usar en células vivas. Las reacciones SPAAC han sido importantes para visualizar y entender los procesos biológicos en células vivas. Se ha desarrollado, además, otra amplia gama de reacciones bioortogonales.
Unos 3000 documentos de las bases de datos de CAS usan el término “química bioortogonal”. La primera mención de este término se dio en la tesis doctoral de G. A. Lemieux, un estudiante de doctorado del laboratorio de la profesora Bertozzi. El desarrollo de reacciones bioortogonales en el laboratorio de Bertozzi se analiza en “From Mechanism to Mouse: A Tale of Two Bioorthogonal Reactions”. Se proporciona una descripción general de las reacciones bioortogonales en un artículo de revisión —el más citado del grupo de Bertozzi— que analiza la química bioortogonal y tiene más de 2400 citas.
El camino hacia el Nobel
En las últimas dos décadas, la química bioortogonal ha crecido extraordinariamente y su uso se ha generalizado. Los avances y las aplicaciones más importantes se resumen en la siguiente cronología.
Además, se analizó CAS Content Collection para comparar el aumento de términos relacionados con la química bioortogonal en las publicaciones y el incremento de las aplicaciones de esta disciplina.
Esto demuestra que la obtención de imágenes fue el principal uso de la química bioortogonal entre 2010 y 2020, seguido por las aplicaciones farmacéuticas. El uso de la química bioortogonal para el marcaje se ha mencionado casi en el mismo número de documentos que su uso en productos farmacéuticos, aunque el marcaje probablemente represente una variedad de usos que no se han descrito de manera más específica. Se han encontrado números similares de documentos sobre el uso de la química bioortogonal en hidrogeles o agentes diagnósticos para estudios mecanicistas o de espectrometría de masas.
¿Qué oportunidades se abren en el futuro para la química bioortogonal?
Los campos de las técnicas de imagen, el diagnóstico y la administración de fármacos han sufrido una transformación como resultado de estas estrategias, pero hay otras oportunidades en las siguientes áreas:
- Exploración del desarrollo de elementos reactivos con estabilidades biológicas mejoradas o simplificación de métodos mediante la eliminación de la necesidad de catalizadores (lo que reduce las toxicidades).
- El marcaje múltiple podría facilitar la exploración de los mecanismos biológicos y el desarrollo de agentes diagnósticos más fiables.
- Una mejora de las reacciones químicas activadas por luz podría minimizar los daños a los organismos y permitir la obtención de imágenes aún más profundas de organismos vivos.
Estos métodos han permitido realizar síntesis de un modo más sencillo y fiable, entender mejor los mecanismos biológicos y desarrollar tratamientos más eficaces y selectivos. El trabajo de estos investigadores ha impulsado avances en los campos de la química, la biología y la medicina, y ha permitido obtener resultados que, de otro modo, no habrían sido posibles. Para ver una panorámica de este campo, descargue el informe de CAS Insights, que analiza las tendencias históricas para destacar las oportunidades que se abren en el ámbito de la química bioortogonal, o lea este artículo revisado por pares.
