CAS 洞察报告：辅助生殖技术的新方法

ART 现状：引言  

辅助生殖技术 (ART) 涵盖了广泛的医疗技术，旨在帮助个人和夫妇克服不孕不育挑战并实现生育。不孕不育影响着全球约 10-15% 的夫妇，这使得 ART 成为现代医疗保健的重要组成部分。

ART 手术通常涉及对卵子、精子和胚胎的处理，以实现受精和植入。IVF 和冷冻保存等技术现已成为全球生殖诊所的标准操作。近年来，人工智能 (AI)、基因检测和干细胞研究等新兴技术进一步完善了 ART，在提高成功率的同时，也应对了相关的伦理和社会影响。此外，诸如体外配子发生 (IVG) 等实验性创新，可能为无法自行产生配子的个体提供解决方案。

然而，围绕各种 ART 创新仍存在许多伦理问题，且许多技术仍高度依赖动物模型。这种方法为生殖生物学及各种 ART 干预措施的影响提供了宝贵的见解，但也表明许多创新距离人类临床应用仍有很长的路要走。

我们研究了 CAS Content Collection^TM 中的数据，这是全球最大的人工标引科学信息库，旨在概述辅助生殖技术（ART）的研究进展。自 2000 年以来，相关出版物的增长表明了学术界和商业界对这些创新技术的广泛关注，ART 相关出版物在过去二十年中增加了两倍（见图 1）。

辅助生殖技术的当前方法

人类克服不孕不育的努力有着悠久的历史，最早可追溯到 1790 年有记录的首例人工授精。1973 年，人类首次通过 体外受精（IVF）卵母细胞实现了妊娠，尽管最终以流产告终。1978 年，首例成功的 IVF 妊娠并顺利分娩，到 20 世纪 80 年代，IVF 已成为主流技术。

目前，已有超过 800 万名婴儿通过 IVF 出生，ART 方法现已成为全球生殖医学中成熟的组成部分。最常见的传统方法包括：

• IVF 是人类生育治疗的基石，在全球范围内促成了数百万例新生儿的诞生。IVF 包括：使用促排卵药物刺激卵巢产生多个卵子；通过微创手术取出成熟卵子；在实验室培养皿中使卵子与精子受精；以及将形成的胚胎移植到子宫内。目前，该技术已完全融入临床实践，并成功应用于输卵管因素不孕、子宫内膜异位症、男性因素不孕及不明原因不孕症的治疗。 成功率因年龄而异，35 岁以下女性的成功率最高（每个周期 30-40%）。  在对 CAS Content Collection 的分析中，我们发现 IVF 在 ART 相关文献中占比最大（见图 2）。 ‍
• 人工授精 是一种医疗程序，将精子 注入 女性生殖道以促进受精和妊娠。采集精子样本后，经过洗涤和浓缩以分离出健康精子，然后在排卵期间直接置入子宫（宫腔内人工授精，IUI）或宫颈（宫颈内人工授精，ICI）。该方法主要用于轻度男性不育、不明原因不孕或宫颈粘液问题。与 IVF 相比，它更简单且侵入性更小。根据年龄和精子质量等因素，每个周期的成功率通常为 10-20%。
• ‍配子输卵管内移植（GIFT）是一种通过将卵子和精子直接置入输卵管来帮助女性受孕的程序。 卵子和精子在采集后混合，通过腹腔镜置入输卵管，使受精过程在体内自然发生。由于 IVF 技术的进步，这种方法目前已较少使用。  ‍
• 合子输卵管内移植（ZIFT）与 IVF 类似，但受精卵（合子）被移植到输卵管而非子宫内。它适用于输卵管健康的女性不孕患者。它结合了 IVF 和 GIFT 的优点，但目前已较少使用。     ‍
• 冷冻保存（生育力保存）涉及冷冻并储存生殖细胞（如卵子、精子或胚胎），以备将来使用。冷冻保存目前是胚胎和精子的常规程序，在卵母细胞中的应用也日益普遍。它适用于生育力保存，例如：接受化疗或放疗的癌症患者、IVF 产生的多余胚胎，或因个人或职业原因推迟生育的人群。  ‍
• 卵子捐赠和精子捐赠可以帮助无法自行产生健康卵子或精子的人群生育子女。卵子或精子由第三方捐赠，并用于 IVF 或宫腔内人工授精等 ART 程序以实现妊娠。这种方法被高龄女性、同性伴侣或单亲家庭广泛采用。  ‍
• 代孕是指一名女性为他人或伴侣怀孕并分娩，使用对方的胚胎（妊娠代孕）或其自身的卵子（传统代孕）。在传统代孕中，代孕者的卵子与精子受精（通过 IUI 或 IVF），使其成为生物学意义上的母亲；而在妊娠代孕中，代孕者携带的是通过 IVF 使用意向父母或捐赠者的卵子和精子所形成的胚胎，因此她与孩子之间没有遗传联系。  

增长最快的 ART 方法：人工智能与体外配子发生

传统的 ART 方法虽然具有开创性，但存在许多局限，包括高昂的成本、生理和心理压力、健康风险以及伦理和法律问题。新的创新为不孕不育患者带来了更多希望。我们对 CAS Content Collection 的分析显示，人工智能在 ART 中的应用和体外配子发生（IVG）是过去三年（2022-2024 年）增长最快的新兴方法（见图 3）。

人工智能在 ART 中的应用

在胚胎筛选方面，人工智能算法分析胚胎图像以评估其质量和成功植入的潜力。这些算法利用：

• 延时成像技术：人工智能监测胚胎随时间的发育过程，评估形态、细胞分裂模式和动态等因素。 ‍
• 形态动力学数据：算法通过识别肉眼无法察觉的细微特征，预测胚胎发育成健康胎儿的可能性。  

人工智能还有助于改善精子筛选，通过识别活力最强且形态正常的精子，并进行DNA完整性检查（评估精子中的DNA碎片化水平），从而选出最健康的精子。

机器学习模型通过分析多个数据点来预测IVF的成功率，包括患者病史（年龄、激素水平、生活方式因素）、临床数据（卵巢储备标志物、子宫内膜容受性）以及胚胎质量指标。人工智能可以通过根据患者的具体反应个性化调整药物剂量，并优化促排卵方案，同时预测卵巢对刺激的反应，从而降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险。 确定取卵和胚胎移植等临床干预的最佳时机对于辅助生殖技术（ART）周期的成功至关重要，研究人员已观察到人工智能驱动的模型在这些方面取得了显著改进。

我们的分析显示，与人工智能驱动创新相关的专利数量有所增加，例如2025年授予康奈尔大学的一项专利，该专利利用机器学习和/或深度学习来分析并预测胚胎的倍性状态。Univfy近期也申请了专利，涉及评估患者IVF失败或中间治疗结果概率的计算机辅助方法。

人工智能驱动的自动化 简化了辅助生殖实验室的流程，包括监测和控制培养箱环境、标准化胚胎分级以最大限度减少人为错误，以及管理冷冻保存方案。通过利用来自诊所和研究机构的大数据集来识别影响辅助生殖成功率的趋势和因素，人工智能能够识别患者和胚胎数据中的模式，并改进治疗方案。 因此，人工智能在辅助生殖领域的应用十分广泛，有望为许多患者带来更好的治疗效果。

辅助生殖中的体外配子发生（IVG）

IVG是一项实验性技术，能够利用皮肤细胞或血细胞等体细胞制造精子或卵子。IVG涉及将胚胎干细胞（ESCs）或诱导多能干细胞（iPSCs）等多能干细胞（PSCs）分化为配子。这一过程模拟了配子发生的自然进程，即原始生殖细胞通过复杂的分子和细胞途径发育为成熟配子。该技术令人振奋之处在于，它能为那些无法产生可行卵子或精子的人群提供配子。

研究人员已成功在小鼠等动物模型中培育出功能性配子，并产下了健康的后代。然而，由于人类配子发生的复杂性以及重大的伦理考量，将这些技术应用于人类系统仍处于探索阶段。2024年，京都大学的科学家们利用诱导多能干细胞（iPSCs）创造了人类配子前体，但在该技术得到广泛应用之前，仍需克服重大障碍。

尽管IVG近期取得了突破，但伦理顾虑依然存在。在实施该技术之前，必须解决胚胎的创造与处理问题，即如何处理大量被创造又被废弃的胚胎。此外，在临床应用前，其安全性和有效性也需要经过广泛的验证。

最具商业价值的方法：干细胞疗法与基因编辑

如图3底部的饼图所示，基因编辑和基于干细胞的疗法在所有文献中占据的专利份额最高（分别为13%和10%），这表明了极高的商业关注度。

基于干细胞的疗法

干细胞可以分化为生殖细胞类型，例如胚胎干细胞或诱导多能干细胞可分化为卵母细胞或精子；它们能分泌旁分泌信号以增强组织修复和细胞功能；并且它们能够整合到生殖组织中，促进结构和功能的恢复。

基于干细胞的疗法在辅助生殖中的应用有望推动多项突破：

• 与年龄相关的卵巢储备功能下降是不孕症的主要原因。间充质干细胞和骨髓来源的干细胞已展现出前景，在再生卵巢组织、改善卵泡发育以及恢复激素平衡方面具有潜力。
• Stem cell transplantation has demonstrated potential in restoring spermatogenesis in individuals with azoospermia or other forms of male infertility. Spermatogonial stem cells (SSCs) can be harvested, cultured, and reintroduced into the testes to reinitiate sperm production.  
• 阿舍曼综合征（Asherman’s syndrome）和子宫内膜过薄等病症对成功植入构成了重大挑战。目前，研究人员正在探索利用子宫内膜干细胞（ESCs）和间充质干细胞（MSCs）来再生并增强子宫内膜容受性。
• 如前所述，通过IVG从多能干细胞中衍生出配子（卵子和精子），为实现生物学意义上的为人父母开辟了新的可能性。

辅助生殖中使用的各类干细胞总结于表1中。

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表 1： 辅助生殖技术 (ART) 中的干细胞类型。

基因编辑

辅助生殖技术中的基因编辑有望减少遗传性疾病，优化胚胎筛选，并提高生殖成功率。它能够纠正胚胎中与囊性纤维化、镰状细胞贫血和亨廷顿舞蹈症等遗传性疾病相关的突变，从而防止其遗传给后代。基因编辑在辅助生殖技术中的另一项应用是增强胚胎筛选——通过基因筛查与编辑相结合，筛选出具有最高植入和发育潜力的胚胎，从而提升胚胎质量。此外，基因编辑还能通过识别并纠正导致不孕的遗传因素（如染色体异常或影响配子功能的突变）来解决不孕不育问题。

CRISPR-Cas9 系统是目前最突出的基因编辑工具。通过靶向特定的 DNA 序列，CRISPR-Cas9 能够实现基因的添加、删除或修改，使其成为解决体外受精 (IVF) 胚胎遗传性疾病的有力技术。

然而，由于存在“定制婴儿”的风险及潜在的意外后果，该技术引发了广泛争议。目前，由于种种顾虑，人类基因编辑（尤其是涉及卵子、精子或胚胎，且可遗传给后代的生殖系编辑）在许多国家受到严格限制或被禁止。

近期该领域出现了一些值得关注的专利；例如，藤田医科大学 (Fujita Academy) 于 2024 年获得了一项专利，该技术利用非编码 RNA 检测胚胎染色体非整倍体，用于不孕症治疗。该流程对体外培养的胚胎进行检测，通过机器学习构建细胞外 RNA 图谱，从而确定是否存在染色体非整倍体。

辅助生殖技术的其他创新方法

我们对 CAS 内容合集 (CAS Content Collection) 的分析显示，辅助生殖技术领域中还有其他几种创新方法正日益受到关注：

基因筛查

辅助生殖技术领域最重要的趋势之一是整合了先进的基因筛查技术。胚胎植入前遗传学检测(PGT) 已变得日益成熟，能够在胚胎植入前检测出染色体异常和单基因疾病。

• PGT-A（非整倍体筛查）技术用于筛查染色体异常，这是导致胚胎植入失败和流产的主要原因。新一代测序 (NGS) 技术的进步提高了 PGT-A 的准确性和效率，从而提升了体外受精周期的成功率。‍
• PGT-M（单基因疾病检测）用于识别携带特定基因突变的胚胎，使患有遗传性疾病的夫妇能够孕育健康的后代。CRISPR-Cas9 及其他基因编辑工具的发展，进一步增强了在胚胎阶段纠正基因缺陷的潜力。‍
• PGT-SR（染色体结构重排检测）专为染色体易位或倒位的个体设计，有助于识别染色体结构平衡的胚胎。

这些进展不仅提高了成功妊娠的可能性，还降低了遗传疾病的传递风险，为生殖医学提供了更加个性化的诊疗方案。

线粒体置换疗法

线粒体置换疗法（MRT），又称线粒体捐赠，是一种旨在防止线粒体 DNA (mtDNA) 疾病从母亲遗传给子女的技术。该过程涉及将卵子或胚胎中存在缺陷的线粒体替换为来自捐赠者的健康线粒体。

MRT 已被用于培育含有来自三个人遗传物质的胚胎：母亲、父亲和线粒体捐赠者（即所谓的“三亲婴儿”）。MRT 引发了有关基因改造及对后代长期影响的伦理担忧。然而，对于希望生育具有遗传关联子女的线粒体疾病女性而言，该疗法具有积极意义。目前，各国对该技术的监管方式各异，部分国家在严格准则下允许使用，而另一些国家则予以禁止。

如表 2 所示，MRT 与基因编辑之间存在若干关键差异：

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卵胞浆内单精子注射 (ICSI)

卵胞浆内单精子注射（ICSI）是一种辅助生殖技术（ART），通过显微操作工具将活精子直接注入成熟卵子的细胞质中。受精卵随后像常规体外受精（IVF）一样进行培养和移植。作为IVF的改良技术，它是治疗男性不育（如精子数量少、活力差、形态异常）或既往IVF失败病例最常用且最有效的手段。其成功率与IVF相当，但在男性不育病例中，ICSI能显著提高受精率。

胚胎培养系统的改进

目前有多种方法可用于改进胚胎培养系统，包括设计新型培养平台，为胚胎创造更优的微环境。研究人员正在开发含有抗氧化剂的新型培养基配方，以减少氧化损伤并促进囊胚发育；同时，利用动态介质流替代静态培养的灌注系统也在研究之中。

得益于延时成像技术的进步和培养基的优化，胚胎发育过程得以实现持续监测，从而能更精准地筛选移植胚胎，提高着床率。

冷冻保存技术的增强

Cryopreservation techniques in ART have improved in several ways including vitrification, which is a rapid freezing process that prevents ice crystal formation, thereby improving survival rates of frozen gametes and embryos. Researchers are also developing improved and optimized cryoprotectants; for example, vapor tanks storing tissue in the vapor phase of nitrogen instead of immersing it in liquid nitrogen offers better survival rates for frozen eggs, sperm, and embryos.  

生育力保存的创新

卵巢组织冷冻保存和人工卵巢开发等技术正在不断进步，为面临影响生育能力的医疗干预的患者带来了福音。卵巢回春技术旨在刺激卵巢产生新卵子，特别适用于卵巢储备功能减退或卵巢早衰的女性。该技术可能包括向卵巢注射富血小板血浆（PRP）以促进组织修复和排卵，或利用干细胞再生卵巢组织。目前该技术仍处于实验阶段，早期研究结果尚存争议。

无创与自动化技术

延时成像技术无需人工干预即可持续监测胚胎，这不仅优化了胚胎筛选，还减轻了胚胎所受的压力。自动化IVF系统正逐步引入实验室，以提升受精和胚胎移植等流程的效率与一致性。此外，研究人员正在开发无创基因检测技术，通过分析培养基而非进行侵入性活检来评估胚胎的遗传健康状况，从而最大限度地降低风险。

人造子宫

关于体外发育（即人工子宫）技术的研究，旨在支持胚胎在人体外发育。该技术为因医疗或解剖原因无法自行妊娠的个体提供了解决方案，并能通过支持极早产儿的发育来推动新生儿护理的发展。

动物模型在辅助生殖技术研究中的应用

由于许多辅助生殖方法涉及伦理和法律问题，研究人员必须依赖动物模型来开发和优化这些技术。动物模型因其在生物学和生理学上与人类的相似性，以及在研究物种特异性生殖过程中的作用，成为辅助生殖研究中不可或缺的工具。此外，它们为研究生殖机制、测试新技术以及评估辅助生殖干预措施的安全性和有效性提供了受控环境。

辅助生殖研究中常见的动物模型包括：

• 啮齿类动物（小鼠和大鼠），因其生殖周期短、易于进行基因改造且成本低廉。‍
• 家畜（牛、羊和山羊），通过调整相关技术，可助力提高农业生产效率并保护濒危物种。‍
• 非人灵长类动物，因为它们在生殖生物学方面与人类最为接近。‍
• 斑马鱼，因其体外受精和胚胎透明的特性，成为研究早期胚胎发育的独特模型。‍
• 野生动物模型，通过增强遗传多样性和促进种群恢复，为全球保护工作提供支持。

动物模型在辅助生殖技术（ART）研究中依然不可或缺，是确保人类应用安全有效的桥梁。表3对比了动物模型与人类所使用的技术：

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挑战与伦理考量

尽管辅助生殖技术（ART）前景广阔，但也带来了独特的挑战与伦理考量。由于许多程序的长期影响尚不明确，安全性必须予以重点关注。因此，在实施这些创新技术时，存在诸多令人担忧的领域：

• 胚胎相关伦理：创造多于需求的胚胎引发了关于如何处理剩余胚胎的担忧。 有些人认为销毁胚胎在伦理上存在问题。‍
• 父母与子女权利：卵子捐赠、精子捐赠及代孕的使用，在父母权利及子女知晓其遗传起源的权利方面，引发了法律与情感上的复杂问题。 使用已故者的配子或胚胎，引发了关于知情同意及所生子女福利的质疑。 社会偏见和法律障碍可能会影响同性伴侣或单身人士获取辅助生殖服务的机会。‍
• 法律与监管问题：各国对辅助生殖技术的实践与法律规定各不相同，导致了伦理上的不一致。前往辅助生殖法律较为宽松的国家可能会导致法律漏洞被利用，从而使伦理监管与执法变得复杂。此外， 在辅助生殖技术中使用人工智能和遗传数据，也引发了关于患者隐私及敏感信息可能被滥用的担忧。

或许最复杂的问题围绕着遗传与技术伦理展开。在辅助生殖技术中应用 CRISPR 等技术，引发了关于意外后果、可遗传性改变以及改变人类基因所带来的社会影响的担忧。 事实上，对生殖细胞所做的改变是可遗传的，这意味着它们会影响后代。这引发了伦理质疑，因为后代无法对这些修改表示同意。

人们担心基因编辑可能被用于非治疗性增强（例如，选择智力、外貌或运动能力），从而导致社会不平等和类似优生学的做法。此外，一些群体认为改变人类 DNA 是“扮演上帝”或干预自然进程。

在辅助生殖技术创新广泛应用于临床之前，必须解决安全性问题。再次强调，由于缺乏关于长期后果和潜在脱靶效应的充分数据，基因编辑引发了广泛担忧。意外的突变可能对个人及后代产生严重后果，因此在临床应用前充分了解其潜在的长期影响至关重要。即使是像 CRISPR 这样精确的基因编辑工具，有时也会在基因组的非预期位置进行编辑（即“脱靶效应”），这可能导致不可预见的健康并发症。

监管机构正与科学界合作，为基因编辑技术的安全与伦理使用建立框架。让公众参与关于基因编辑的伦理、法律和社会影响的辩论，其紧迫性日益凸显。世界卫生组织（WHO）已呼吁建立全球人类基因编辑研究登记册并加强监管，联合国教科文组织国际生物伦理委员会也建议暂停生殖系基因编辑。

各国对辅助生殖技术的规定各异。例如，2023 年，英国批准了基于 CRISPR 的疗法，用于治疗镰状细胞性贫血和β-地中海贫血等血液疾病，这标志着体细胞基因编辑迈出了重要一步。在美国，生殖系编辑并未被禁止，但受到严格限制；而在包括欧洲国家和澳大利亚在内的许多其他国家，该做法是被禁止的。

辅助生殖技术的未来

辅助生殖领域的新兴技术正在突破生殖医学的边界，为面临不孕不育的人群带来希望，同时也提出了深刻的伦理和社会问题。从人工智能驱动的胚胎选择到体外配子发生和基因编辑，这些进步有望重新定义为人父母的内涵。

然而，将这些创新转化为临床实践，需要审慎考量安全性、可及性及伦理影响，以确保其得到公平且负责任的使用。一旦辅助生殖技术创新在动物模型中取得成功，便会进入人体临床试验阶段，从小型、严密监控的研究开始。诸如延时成像和人工智能驱动的胚胎选择等创新技术，都是在经过严格验证后，才从理论或动物研究过渡到人类临床应用的。

围绕辅助生殖技术的问题错综复杂，在将更多此类突破性成果应用于临床之前，科学界仍有许多工作要做。然而，正如我们的分析所示，生殖技术的创新方法是希望的灯塔，也是科学创造力的明证。